SEZIONE 8

8. MALATTIE METABOLICHE ED ENDOCRINE

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DISORDINI DEL METABOLISMO DEI MINERALI

IPERCALCEMIA

Concentrazione sierica corretta di calcio > 10,4 mg/dl (> 2,6 mmol/l) o concentrazione di calcio ionizzato > 5,2 mg/dl (> 1,3 mmol/l).

Eziologia e patogenesi

Sintomi e segni

Esami di laboratorio e diagnosi

Terapia

Nell’anziano, l’ipercalcemia è frequente e pericolosa.

Eziologia e patogenesi

Le cause di ipercalcemia sono elencate nella TABELLA 58-2. Negli anziani, l’ipercalcemia è per lo più la conseguenza di una neoplasia maligna (p. es., carcinoma mammario metastatico, mieloma multiplo), ma può anche derivare da un iperparatiroidismo primitivo. Occasionalmente, i pazienti con iperparatiroidismo primitivo di lieve entità sviluppano un’ipercalcemia grave, a causa di una patologia intercorrente che provoca disidratazione. L’immobilizzazione può far insorgere ipercalcemia nelle persone soggette a un ricambio osseo rapido; tuttavia, un ricambio di questa entità è raro negli anziani, eccetto nel morbo di Paget.

L’ipercalcemia ipocalciurica familiare benigna è una forma ereditaria di ipercalcemia.

Sintomi e segni

Generalmente, l’ipercalcemia lieve, dovuta all’iperparatiroidismo primitivo di modesta entità, è asintomatica e di solito viene individuata in occasione di un dosaggio routinario della calcemia. I pazienti che ne sono affetti possono avere alterazioni correlate con essa, tra le quali ipertensione, ipostenia e irritabilità muscolare, disturbi GI lievi, coliche renali, cisti ossee, riduzione della funzionalità renale (poliuria) e riduzione della massa ossea.

È possibile la comparsa di ipercalciuria e nefrolitiasi, che possono anche essere asintomatiche. Nonostante la regressione dell’ipercalciuria e dell’ipercalcemia, è possibile la progressione verso un’insufficienza renale moderata o grave. Lo sviluppo di una nefrocalcinosi produce un danno irreversibile.

Sebbene le lesioni ossee cistiche sintomatiche siano rare, radiologicamente si può osservare la presenza di un’osteite fibrosa cistica di lieve entità, con riassorbimento dell’osso subperiostale delle mani e un aspetto “sale e pepe” del cranio. Solitamente, i pazienti con iperparatiroidismo primitivo perdono massa ossea corticale a livello dello scheletro appendicolare. La massa ossea trabecolare della colonna vertebrale può essere relativamente ben conservata, ma, spesso, i pazienti anziani perdono osso trabecolare, probabilmente perché hanno anche un’osteoporosi. In presenza di iperparatiroidismo, il rischio di fratture (in particolare delle estremità) è probabilmente aumentato, ma i dati in proposito sono limitati.

Nell’ipercalcemia grave può instaurarsi una disidratazione progressiva, a causa sia dell’aumento del volume urinario dovuto all’inibizione diretta del riassorbimento tubulare renale del sodio e dell’acqua, sia alla riduzione dell’apporto di liquidi dovuta all’anoressia, alla nausea e al vomito. L’ipercalcemia può provocare una perdita di potassio, che può essere aggravata dal carico salino.

Quando la concentrazione sierica del calcio è > 12 mg/dl (> 3 mmol/l), può comparire confusione mentale. Via via che il paziente diventa sempre più disidratato, la calcemia può aumentare, esitando infine nel coma e nella morte. Concentrazioni di calcio > 16 mg/dl (> 4 mmol/l) sono potenzialmente letali e costituiscono un’emergenza medica.

Esami di laboratorio e diagnosi

Nell’iperparatiroidismo primitivo, la calcemia è elevata e la fosfatemia è ridotta. Il riassorbimento tubulare del calcio è aumentato, mentre quello del fosfato è ridotto. Poiché è aumentato anche il carico filtrato di calcio, l’escrezione dell’elettrolita può essere elevata, anche se raramente supera i 500 mg/24 h (12,5 mmol/24 h). In molti pazienti anziani affetti da iperparatiroidismo primitivo cronico di lieve entità, con calcemia leggermente aumentata, il tasso di escrezione urinaria del calcio è normale o diminuito. Le concentrazioni sieriche e urinarie di calcio e di fosfato possono essere analoghe sia nell’iperparatiroidismo primitivo, sia nell’ipercalcemia associata alle neoplasie maligne; di conseguenza, la loro determinazione non è utile per la diagnosi differenziale.

Un’ipercalcemia lieve che si protrae per diversi anni indica fortemente la presenza di un iperparatiroidismo primitivo, anche se occasionalmente la sua causa può essere la sarcoidosi. Nei pazienti affetti da iperparatiroidismo può comparire una lieve acidosi ipercloremica, che insorge con minore facilità in altre forme di ipercalcemia.

L’insorgenza rapida dell’ipercalcemia, specialmente se associata ad anemia, perdita di peso e ipoalbuminemia, suggerisce la presenza di un tumore maligno. In questi casi, è bene eseguire un’elettroforesi delle proteine sieriche, i test di funzionalità tiroidea e una radiografia del torace. Se le circostanze lo richiedono, bisogna procedere a ulteriori indagini volte all’identificazione di neoplasie specifiche. Nell’intossicazione da vitamina D, nella milk-alkali syndrome e nell’ipertiroidismo, la fosfatemia è solitamente normale o elevata. L’intossicazione da vitamina D può essere riconosciuta misurando la concentrazione sierica del 25-idrossicolecalciferolo. L’1,25-diidrossicolecalciferolo è elevato nell’iperparatiroidismo primitivo, nella sarcoidosi e, occasionalmente, nelle neoplasie maligne emopoietiche.

Per la diagnosi differenziale dell’ipercalcemia, è essenziale il dosaggio del PTH immunoreattivo circolante intatto. La maggior parte dei pazienti con iperparatiroidismo primitivo presenta elevate concentrazioni di PTH (anche se i livelli ormonali possono essere compresi entro i valori normali), mentre nella maggior parte dei pazienti affetti da neoplasie maligne i livelli del PTH sono soppressi. Le concentrazioni del PTH sono basse anche nei pazienti affetti da intossicazione da vitamina D, milk-alkali syndrome e sarcoidosi. Tuttavia, nell’anziano, l’interpretazione del dosaggio del PTH è resa più complicata dal fatto che, generalmente, i livelli ormonali aumentano leggermente con l’età. Pertanto, il riscontro di un valore elevato, normale o lievemente elevato, in presenza di una calcemia normale, non indica l’esistenza di un iperparatiroidismo primitivo.

Dal momento che nei pazienti anziani non è rara la coesistenza di un iperparatiroidismo e di una neoplasia maligna, è possibile che compaiano i segni clinici della presenza di un tumore (p. es., ipoalbuminemia, anemia, perdita di peso). I pazienti portatori di una neoplasia maligna già nota, le cui concentrazioni di PTH non siano soppresse, sono probabilmente affetti da iperparatiroidismo primitivo e potrebbero giovarsi della paratiroidectomia.

La dimostrazione della presenza di un adenoma paratiroideo, sebbene non sia strettamente diagnostica, può contribuire a evitare un’esplorazione chirurgica prolungata e rende possibile il ricorso all’anestesia locale. A questo scopo, il test diagnostico di maggiore utilità è rappresentato dall’uso combinato della scintigrafia con tecnezio-sestamibi e con radioiodio. Ciò nonostante, i falsi negativi sono frequenti e in presenza di un gozzo multinodulare, evenienza comune nei pazienti anziani, possono verificarsi falsi positivi.

Nell’ipercalcemia ipocalciurica familiare benigna, le concentrazioni di PTH possono essere elevate solo modestamente e l’escrezione urinaria del calcio è bassa (quadro che si può osservare anche nell’iperparatiroidismo primitivo). Per confermare la diagnosi può essere necessario il dosaggio della calcemia nei membri della famiglia. L’ipercalcemia ipocalciurica familiare benigna può essere confusa con l’iperparatiroidismo primitivo, errore che può portare all’esecuzione di una paratiroidectomia del tutto inappropriata.

Terapia

La terapia dipende dalla concentrazione sierica del calcio, dalla rapidità con cui si è instaurata l’ipercalcemia, dalla gravità della sintomatologia associata e dalla causa sottostante. Nei pazienti con calcemia > 12 mg/dl (> 3 mmol/l), specie se l’insorgenza è recente, bisogna cercare immediatamente di ridurre le concentrazioni sieriche, fintanto che vengono intraprese le indagini diagnostiche.

Poiché la disidratazione e la riduzione della funzionalità renale contribuiscono spesso all’ipercalcemia, il primo passo da compiere è la reidratazione. Il volume del liquido extracellulare deve essere espanso con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% EV. Dal momento che i pazienti anziani possono avere difficoltà a smaltire i carichi idrici di una certa entità, può essere necessaria anche la somministrazione di furosemide; questo diuretico aumenta l’escrezione urinaria di calcio e di sodio, ma deve essere utilizzato soltanto se è indispensabile a prevenire o a trattare il sovraccarico idrico. Per ridurre efficacemente la calcemia con la furosemide sono necessarie dosi generose (da 80 a 100 mg EV q 2 h), che negli anziani possono provocare disidratazione o ipotensione ricorrenti. Raramente, per trattare le ipercalcemie gravi che non rispondono alle altre terapie, si ricorre all’emodialisi.

È bene tenere sotto controllo la potassiemia e reintegrare le perdite di potassio, nel caso ce ne sia bisogno. Generalmente l’ipofosfatemia non è un problema, ma quando la concentrazione di fosfato inorganico è < 1 mg/dl (< 0,3 mmol/l) può essere appropriata l’integrazione terapeutica con fosfato EV. (Attenzione: all’infuori di queste circostanze, la terapia con fosfato EV deve essere evitata, particolarmente in presenza di ipercalcemia.) La somministrazione di fosfato EV deve essere controllata rigorosamente e va sospesa quando la fosfatemia ritorna normale o quando la funzionalità renale si riduce, perché se a livello dei reni, dei vasi e dei polmoni cominciano a depositarsi sali di fosfato di calcio, possono prodursi danni tissutali irreversibili (Vedi: "Terapia" .).

La calcitonina riduce rapidamente la calcemia, sebbene di solito non sia in grado di farla tornare ai valori normali. Tuttavia, anche quando viene somministrata in maniera continua, generalmente in 48-72 h si sviluppa una tachifilassi. Essa può essere causata dall’induzione negativa dei recettori per la calcitonina o dalla desensibilizzazione postrecettoriale. Ciò nonostante, la calcitonina agisce rapidamente, è sicura e spesso viene utilizzata nel trattamento iniziale dell’ipercalcemia, associata ad altri farmaci più efficaci. Il prednisone, da 20 a 40 mg/die PO (frazionabili in un dosaggio bid o tid), riduce l’ipercalcemia nei pazienti con intossicazione da vitamina D e con sarcoidosi. Raramente, i pazienti la cui ipercalcemia dipende dalle prostaglandine rispondono ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (p. es., indometacina). Tuttavia, poiché questi farmaci possono compromettere ulteriormente la funzione renale, soprattutto nei pazienti disidratati o affetti da lesioni renali, probabilmente, essi devono essere evitati.

I pazienti con ipercalcemia dovuta a neoplasie maligne metastatiche, con ipercalcemia umorale neoplastica o con qualunque tipo di ipercalcemia, nella quale la concentrazione sierica del calcio rimanga notevolmente elevata anche dopo l’idratazione, necessitano di una terapia addizionale. In questi pazienti, la maniera migliore per ridurre la calcemia è quella di inibire il riassorbimento osseo con un bifosfonato. Il più potente bifosfonato disponibile per l’uso EV è il pamidronato. Quando viene somministrato in una singola infusione EV di circa 4 h, alla dose di 60 mg in 500-1000 ml di cloruro di sodio allo 0,9% o di soluzione acquosa di destroso al 5%, il pamidronato è in grado di ridurre la calcemia nella maggior parte dei pazienti in 2 o 3 gg; possono essere necessarie infusioni ripetute. Spesso la riduzione della calcemia è prolungata nel tempo. Il pamidronato è relativamente sicuro, anche se spesso insorge un’ipertermia transitoria nella giornata successiva all’infusione e se le dosi notevoli possono inibire il riassorbimento osseo al punto da indurre un’ipocalcemia.

L’etidronato, anch’esso disponibile per l’infusione EV, deve essere somministrato in dosi maggiori (7,5 mg/kg in 250 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, ogni giorno per 3-6 gg) ed è meno efficace. I bifosfonati PO, come l’alendronato, possono essere impiegati per mantenere l’inibizione del riassorbimento osseo.

Il trattamento dell’iperparatiroidismo primitivo è chirurgico e l’esplorazione del collo deve essere presa in considerazione non appena è stata posta la diagnosi. L’età, come tale, non costituisce una controindicazione all’intervento. Quando viene eseguita da un chirurgo esperto della testa e del collo, l’operazione è ben tollerata anche dai pazienti di età > 80 anni e, spesso, produce un sostanziale miglioramento delle condizioni di salute. Tuttavia, dopo la rimozione dell’adenoma, i pazienti possono sviluppare un’ipocalcemia transitoria, cui probabilmente contribuisce sia la soppressione delle ghiandole paratiroidi residue, sia la sindrome dell’osso affamato (come conseguenza del ritorno del calcio nell’osso, in seguito alla rimozione dello stimolo del PTH). Per evitare la tetania, va istituito precocemente un trattamento energico con calcitriolo e con calcio EV e PO. La chirurgia è risolutiva nell’80-90% dei pazienti. In coloro che hanno un adenoma solitario, le recidive sono estremamente rare. Nei pazienti con iperplasia ghiandolare multipla, nei quali viene rimossa la maggior parte del tessuto paratiroideo, la malattia può recidivare, anche se, abitualmente, ciò non avviene prima di diversi anni. L’escissione dell’adenoma può far regredire alcuni sintomi e segni dovuti all’ipercalcemia; tuttavia, l’ipertensione, la compromissione renale e la sintomatologia a carico del SNC possono persistere anche dopo l’intervento.

Poiché l’iperparatiroidismo primitivo di grado lieve raramente ha carattere progressivo o minaccioso per la vita, per molti pazienti si può decidere di adottare una strategia di osservazione, senza ricorrere all’intervento. In questi pazienti deve essere ricercata ogni 6 mesi la presenza di un aumento della calcemia, di un’ipercalciuria, di una perdita ossea o di una riduzione della funzionalità renale. Nei pazienti con massa ossea ridotta che rifiutano l’intervento o nei quali la chirurgia è controindicata, la progressione della perdita ossea può essere prevenuta con gli estrogeni o con i bifosfonati. Queste persone devono essere informate della necessità di evitare la disidratazione e di rivolgersi a un medico qualora compaiano vomito o diarrea, perché gli effetti renali dell’ipercalcemia possono innescare un circolo vizioso che porta all’aumento della calcemia stessa e alla progressione della disidratazione.

Nell’ipercalcemia ipocalciurica familiare benigna, di rado si ricorre a trattamenti diversi dall’impiego occasionale di misure terapeutiche ipocalcemizzanti.