Manuale Merck di Geriatria > Malattie ematologiche e cancro

SEZIONE 9

9. MALATTIE EMATOLOGICHE E CANCRO

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NEOPLASIE MALIGNE EMATOLOGICHE

LEUCEMIE ACUTE

Accumulo di cellule linfoidi o mieloidi immature di tipo neoplastico nel midollo osseo e nel sangue periferico, invasione dei tessuti da parte di queste cellule e insufficienza midollare associata.

Le leucemie acute vengono classificate come leucemia linfoblastica (linfatica) acuta (LLA) o come leucemia mieloide (mielocitica, mieloblastica) acuta (LMA), in base sia alle caratteristiche morfologiche delle cellule leucemiche negli strisci midollari e di sangue periferico, sia alla loro colorazione istochimica e ai loro marker immunologici. La classificazione del French-American-British (FAB) Cooperative Group, che è il sistema utilizzato più diffusamente per agevolare gli studi clinici, consente un certo grado di valutazione prognostica.

La leucemia acuta è principalmente una malattia dei bambini e degli anziani. Negli USA, la malattia ha un’incidenza di circa 15/100 000 in tutte le fasce di età. Tuttavia, l’incidenza comincia ad aumentare all’età di 40 anni e a 80 anni è intorno a 160/100 000. Circa l’80% degli adulti affetti da leucemia acuta ha una LMA.

Eziologia e fisiopatologia

Nella maggior parte dei casi di leucemia acuta, l’eziologia è sconosciuta. In alcuni casi è stata chiamata in causa l’esposizione alle radiazioni. Nei sopravvissuti alle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki, l’incidenza della LMA è aumentata del 10-20%. Analogamente, il rischio di sviluppare una LMA è 2,5 volte più elevato nei radiologi e 14 volte più elevato nei pazienti sottoposti a terapia radiante per la spondilite anchilosante nei decenni passati del XX secolo. L’esposizione ad alte concentrazioni di benzene negli ambienti lavorativi è stata sospettata di essere un fattore di rischio per LMA. Inoltre, il trattamento a lungo termine con basse dosi di quasi tutti i farmaci chemioterapici alchilanti può causare l’insorgenza di leucemia acuta, solitamente di tipo mielogeno. L’associazione di un farmaco chemioterapico con la radioterapia fa aumentare il rischio.

Le malattie croniche del midollo osseo (p. es., mielodisplasia, policitemia vera, anemia aplastica), talvolta, sono seguite da una fase leucemica rapidamente progressiva nei pazienti di tutte le età.

Da molto tempo si sospetta che i virus siano la causa di alcune leucemie acute, particolarmente quelle linfatiche. Gli oncogeni sembrano avere un ruolo nell’induzione e nel mantenimento delle neoplasie maligne. In alcuni casi, oncogeni specifici sono coinvolti in traslocazioni cromosomiche particolari o in delezioni o reduplicazioni cromosomiche.

Nella leucemia promielocitica acuta (classificazione FAB M3), la traslocazione t(15;17), che interessa il gene per il recettore dell’acido retinoico localizzato sul cromosoma 17, è presente come caratteristica peculiare praticamente in tutti i casi, il che potrebbe spiegare la risposta alla terapia con acido trans-retinoico.

Nella leucemia acuta, i linfoblasti e i mieloblasti primordiali si accumulano rapidamente nel midollo osseo e invadono molti tessuti, tra i quali il fegato, la milza, i linfonodi e il SNC. Il midollo normale e i leucociti normali vengono sostituiti da questi blasti, che provocano anemia grave, trombocitopenia con sanguinamenti marcati e notevole suscettibilità alle infezioni.

Sintomi e segni

La leucemia acuta esordisce frequentemente sotto forma di un’infezione, con insorgenza acuta di malessere e febbre elevata. La trombocitopenia che la accompagna produce generalmente petecchie, ecchimosi e sanguinamenti nasali, orali, gastrointestinali e genitourinari. Spesso vi è un aumento di volume del fegato, della milza e dei linfonodi. Nell’anziano, la malattia può esordire in maniera insidiosa con astenia progressiva, pallore, sensazione vaga di malessere e delirio.

Diagnosi

Il numero totale dei GB nel sangue periferico può essere basso, normale oppure elevato. In linea generale, i blasti sono presenti anche nello striscio di sangue periferico, tuttavia per confermare la diagnosi è necessario eseguire un aspirato midollare. Nella leucemia acuta, il midollo osseo contiene una quantità eccessiva di cellule blastiche, accompagnata dall’assenza o dalla riduzione del numero degli eritrociti, dei granulociti e dei megacariociti normali. Le colorazioni istochimiche, l’immunofenotipo e la ricerca delle anomalie cromosomiche facilitano l’identificazione del tipo di leucemia acuta.

Nei pazienti anziani affetti da LLA si osservano spesso uno o più dei seguenti reperti: numero di GB > 20 000/ml, massa mediastinica, modificazioni morfologiche da L2 a L3, leucemia a cellule T o B e meningite.

Prognosi

In assenza di terapia, solitamente il paziente giunge all’exitus entro 4-6 mesi dall’esordio clinico (Vedi: "Aspettativa di vita ridotta" .). Alcuni pazienti muoiono in pochi giorni. I fattori prognostici negativi comprendono l’età avanzata, le infezioni, il sanguinamento, il numero elevato di blasti e la presenza di anomalie cromosomiche (gli anziani hanno alterazioni cariotipiche più complesse, rispetto ai pazienti più giovani). È stato descritto che la presenza dei corpi di Auer (nella LMA) sia un fattore prognostico positivo. Una malattia pregressa del midollo osseo (p. es., policitemia vera, mielodisplasia) o una leucemia secondaria a un trattamento precedente con agenti alchilanti, sembrano essere indicative di una prognosi sfavorevole. Tuttavia, i dati riguardanti tutti i fattori prognostici sono contraddittori.

L’età avanzata, classicamente, è stata considerata un fattore prognostico sfavorevole. Il problema principale, nel trattamento degli anziani, è la loro relativa incapacità a tollerare la pancitopenia prolungata che accompagna le chemioterapie aggressive. Tra i pazienti affetti da LLA, gli anziani hanno una prognosi molto peggiore dei bambini, per i quali essa è eccellente. La leucemia a cellule T ha una prognosi leggermente migliore di quella della leucemia a cellule B.

Terapia

Leucemia linfoblastica acuta: la terapia si avvale classicamente di un’associazione di farmaci comprendente la vincristina, il prednisone, un’antraciclina e l’asparaginasi (che viene tollerata male dai pazienti anziani). La maggior parte di questi ultimi va incontro a recidiva entro il primo anno di trattamento e per questa circostanza non esiste alcuna terapia standard di salvataggio accettata. Il trapianto di midollo osseo viene eseguito di rado nei pazienti di età > 65 anni. I pazienti affetti da LLA a cellule B pura (classificazione FAB L3) vengono trattati con gli stessi schemi terapeutici impiegati nel linfoma non Hodgkin a piccole cellule non clivate (linfoma non Hodgkin ad alto grado di malignità) .

Leucemia mieloide acuta: l’obiettivo iniziale è l’induzione di una remissione completa, cioè, la riduzione dei blasti leucemici a un livello indosabile (nella pratica < 5% dei blasti midollari). Nella fase di induzione della terapia è essenziale un’assistenza di tipo globale, perché il paziente spesso ha infezioni e sanguina, oltre ad avere una grande massa tumorale e una notevole riduzione dell’emopoiesi normale. Sono stati utilizzati molti schemi di induzione diversi; l’associazione standard è quella con citarabina, da 100 a 200 mg/m2/die in infusione EV continua per 5-7 giorni e daunorubicina, 45 mg/m2/die EV per i primi 3 giorni. Un dosaggio basso di citarabina, tra 50 e 100 mg/m2/die, riduce il tasso di mortalità durante l’induzione, ma non migliora il tasso di remissione completa. Con l’uso dei globuli rossi (GR) freschi, congelati e concentrati, delle piastrine, degli antibiotici e dei fattori di crescita, il tasso di remissione completa nei pazienti di età > 60 anni oscilla tra il 40 e il 76%. La sopravvivenza mediana è di 1-2 anni. Si sta studiando il valore degli schemi chemioterapici di mantenimento e di consolidamento. Come avviene nella LLA, il trapianto di midollo osseo viene utilizzato raramente nei pazienti > 65 anni.

Nella leucemia promielocitica acuta, la somministrazione orale di acido trans-retinoico può indurre la differenziazione delle cellule leucemiche e produrre una remissione istologica e citogenetica; tuttavia, questo regime terapeutico non è stato studiato specificamente nell’anziano. Inoltre, le remissioni sono temporanee ed è necessaria anche la chemioterapia standard.

Complicanze della terapia: le infezioni sono la causa principale di morbilità e mortalità nei pazienti con leucemia acuta. Esse sono la conseguenza della grave leucopenia (spesso con leucociti polimorfonucleati < 500-1000/ml) e della distruzione delle barriere cutanee e mucose normali. In molti pazienti la fonte dell’infezione è costituita dalla flora intestinale endogena, ma anche il faringe, i polmoni, l’area perirettale e la cute sono fonti frequenti. È raro che l’infezione origini dall’apparato genitourinario o dal SNC. Poiché abitualmente la fonte infettiva è endogena, l’isolamento del microrganismo responsabile ha un valore limitato. I virus, i protozoi e i batteri anaerobi sono patogeni poco frequenti nelle fasi precoci della terapia. Le infezioni fungine insorgono, generalmente, dopo 7-14 giorni di terapia antibiotica nei pazienti neutropenici.

La scelta iniziale degli antibiotici dipende dal microrganismo infettante principale che viene isolato in un dato ospedale. Nella maggior parte degli ospedali, i microrganismi più comuni sono la Pseudomonas e l’Escherichia coli; pertanto, solitamente, l’associazione antibiotica di elezione è quella tra un aminoglicoside e una penicillina semisintetica o una cefalosporina. Il trimetoprim-sulfametoxazolo è stato consigliato come farmaco profilattico, soprattutto nei pazienti che sono stati ricoverati di frequente con febbre e neutropenia.

I problemi metabolici sono frequenti, durante la terapia di induzione. L’iperuricemia deve essere trattata in via profilattica con allopurinolo, 300 mg/die. Alla nefropatia da urati fa seguito un’insufficienza renale oligurica, a meno che il paziente non venga idratato in maniera energica, trattato con allopurinolo e sottoposto all’alcalinizzazione delle urine. Spesso si sviluppano natriuresi e iponatriemia, a causa dell’aumento della clearance osmolare dovuto al rilascio di elettroliti, acqua e urea dai blasti in lisi. L’ipokaliemia può essere la conseguenza della natriuresi, della sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH), dell’ipervasopressinemia fisiologica o di una disfunzione tubulare prossimale renale. È possibile la comparsa di una sindrome simile all’acidosi tubulare renale, con ipokaliemia, aminoaciduria e iperfosfaturia, che tuttavia, probabilmente, non è dovuta al lisozima; essa compare, infatti, in un momento in cui le cellule leucemiche non rilasciano grandi quantità dell’enzima e i livelli sierici e urinari di lisozima non sono elevati. Complicanze frequenti sono anche l’alcalosi metabolica, l’acidosi metabolica, l’ipocalcemia e l’iperfosforemia.

Gli aggregati di blasti e i trombi possono occludere i vasi di piccolo calibro in qualunque distretto corporeo, particolarmente a livello cerebrale e polmonare. La terapia si basa sull’idratazione e sulla riduzione rapida del numero dei blasti con l’istituzione tempestiva della chemioterapia. La leucaferesi può avere uno scopo palliativo.

Il SNC è la sede più comune di recidiva extramidollare, in corso di leucemia acuta; i pazienti accusano cefalea, vomito e irritabilità. Negli anziani, la necessità di una terapia profilattica meningea mediante irradiazione cranica e somministrazione intratecale di metotrexato e/o citarabina non è stata mai affrontata formalmente. Perciò, questi trattamenti devono essere utilizzati con estrema cautela, se non evitati del tutto. È possibile che si stabilisca una compressione del midollo spinale, con conseguenti deficit motori e sensitivi; generalmente, essa risponde alla radioterapia locale. Le leucemie linfocitiche acute a cellule T hanno le maggiori probabilità di causare un’invasione del SNC o delle gonadi. Tuttavia, nell’anziano, il ruolo dell’irradiazione profilattica dei testicoli non è chiaro.

La coagulazione intravascolare disseminata (CID) è una complicanza poco frequente, che si verifica soprattutto nella leucemia promieloblastica. Il paziente si presenta con un sanguinamento massivo improvviso (CID acuta) o, più comunemente, con un sanguinamento lento (CID cronica). Generalmente, la CID è autolimitata; i problemi maggiori insorgono durante la lisi cellulare rapida provocata dalla chemioterapia d’induzione. Per il trattamento di questa condizione, la somministrazione profilattica di eparina è controversa.

Aspetti relativi ai pazienti terminali

Nelle persone anziane, per lo più la leucemia acuta ha esito infausto entro 1-2 anni. I pazienti e i loro familiari devono comprendere che di solito, anche con un trattamento aggressivo, il massimo che si può sperare di ottenere è un breve prolungamento della sopravvivenza. Il paziente deve valutare attentamente questa previsione prognostica alla luce degli effetti collaterali sgradevoli della chemioterapia. Accade spesso che i pazienti più anziani decidano di non assumere chemioterapici. In tal caso, gli obiettivi da perseguire sono l’assistenza hospice, le cure palliative (compresa la terapia del dolore) e il benessere del paziente (Vedi: "Dolore e sofferenza" .).