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Manuale MSD > Immunologia; Malattie allergiche

12. IMMUNOLOGIA; MALATTIE ALLERGICHE

146. BIOLOGIA DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Sommario:

Introduzione
Immunità specifica (innata)
Immunità specifica (adattiva)
Complesso maggiore di istocompatibilità
Citochine

Il sistema immunitario è costituito da una rete di componenti cellulari e solubili interagenti tra loro. La sua funzione è quella di distinguere le entità presenti all'interno dell'organismo come "self" o come "non-self" e di eliminare quelle che appartengono al non-self. Le principali entità non-self sono i microrganismi, ma sono importanti anche le neoplasie, i trapianti e alcune sostanze estranee (p. es., alcune tossine). Per svolgere i suoi compiti, il sistema immunitario ha evoluto due meccanismi: l'immunità aspecifica e l'immunità specifica, le quali sono legate una all'altra e si influenzano reciprocamente.

Immunità aspecifica (innata)

Questo tipo di immunità è filogeneticamente più antico, è presente fin dalla nascita, non necessita di un precedente contatto con la sostanza lesiva e non dà luogo a memoria immunitaria. L'immunità innata comprende le barriere meccaniche, come la cute, e le barriere chimiche, come il succo acido gastrico. Esistono due componenti cellulari: (1) il sistema fagocitario, la cui funzione è quella di ingerire e digerire i microrganismi invasori e (2) le cellule natural killer (NK), la cui funzione è quella di eliminare alcuni tipi di tumori, di microrganismi e di cellule infettate da virus (v. oltre). Le componenti solubili sono costituite dalle proteine del complemento, dai reattanti di fase acuta e dalle citochine.

I fagociti includono i neutrofili e i monociti (nel sangue) e i macrofagi (nei tessuti). Ampiamente distribuiti, i macrofagi sono localizzati in maniera strategica nei punti in cui i tessuti sono a contatto con il sangue o con gli spazi cavitari; ne sono esempi i macrofagi alveolari (nei polmoni), le cellule di Kupffer (nei sinusoidi epatici), le cellule sinoviali (nelle cavità articolari), le cellule microgliali perivascolari (a protezione del SNC), i fagociti mesangiali (nei reni).

Le citochine sono polipeptidi non immunoglobulinici secreti dai monociti e dai linfociti in risposta alla loro interazione con un antigene (Ag) specifico, con un Ag aspecifico, oppure in risposta a uno stimolo aspecifico solubile (p. es. endotossine, altre citochine). Le citochine modulano l'ampiezza delle risposte infiammatorie o immunitarie. Sebbene la loro secrezione possa essere indotta dall'interazione di un linfocita con il suo Ag specifico, le citochine non sono Ag-specifiche; pertanto esse costituiscono un tramite tra l'immunità innata e quella adattativa.

Immunità specifica (adattativa)

Le caratteristiche distintive dell'immunità specifica sono la capacità di apprendimento, l'adattabilità e la memoria. La sua componente cellulare è costituita dai linfociti, mentre le immunoglobuline (Ig) ne rappresentano la componente solubile.

I linfociti sono divisi in due sottopopolazioni: quelli derivati dal timo (cellule T) e quelli derivati dal midollo osseo (cellule B). I linfociti sono ripartiti in cloni e ogni clone si specializza nel riconoscimento di un Ag specifico per mezzo del suo recettore per l'Ag. Poiché il numero degli Ag è potenzialmente illimitato, questa specializzazione sembrerebbe gravare il sistema immunitario di un carico eccessivo, ma il complesso problema di dover provvedere a un numero infinito di cloni altamente specifici viene risolto grazie alla capacità dei geni per il recettore antigenico dei linfociti di riarrangiarsi in una serie di combinazioni pressoché illimitate.

La funzione di recettore per l'Ag sulla membrana delle cellule B è svolta dalle immunoglobuline di superficie (sIg). Dopo che le cellule B hanno legato un Ag solubile per mezzo delle loro sIg, una serie di eventi cellulari (p. es. proliferazione, differenziazione) porta alla secrezione di una Ig che costituisce l'anticorpo (Ac) specifico per quell'Ag. L'opinione attuale è che il corredo anticorpale che un organismo possiede prima di venire in contatto con gli Ag sia costituito da Ac prodotti durante la maturazione delle cellule B attraverso riarrangiamenti dei geni per le Ig. Per capire la natura dell'organizzazione dei geni per le Ig è necessario comprendere la struttura delle Ig (v. anche Struttura degli anticorpi, più avanti).

Le Ig sono composte di due catene pesanti e due catene leggere, ognuna con regioni costanti (C)e regioni variabili (V). L'Ag viene legato in corrispondenza della regione variabile. A livello genico, la regione C viene codificata dai geni per la regione C e la regione V viene codificata dai geni per le regioni V e J (per le catene leggere) e dai geni per le regioni V, D e J (per le catene pesanti). Questi segmenti genici non sono disposti in modo continuo sul cromosoma, ma hanno piuttosto una disposizione discontinua e devono essere giustapposti durante la maturazione delle cellule B. Così, per sintetizzare una catena pesante, uno dei diversi segmenti D (ne sono stati identificati almeno 12) si congiunge con uno dei 6 segmenti J. Questo cluster genico si congiunge poi con uno delle diverse centinaia (probabilmente migliaia) di segmenti genici per la regione V, per dare luogo a un'unità trascrizionale completa per una catena immunoglobulinica pesante.

A seconda di quale particolare segmento di ciascuna regione genica viene utilizzato, è possibile ottenere un ampissimo numero di molecole Ig con differenti specificità. Le potenzialità della diversità anticorpale vengono ulteriormente incrementate dall'aggiunta di nucleotidi in sequenza casuale in corrispondenza dei siti di giunzione (tra le regioni V, D e J), dovuta a mutazioni puntiformi somatiche e a imprecisioni nell'assemblaggio dei diversi segmenti. Il corredo anticorpale di un organismo prima dell'esposizione agli Ag si ritiene sia costituito da Ac prodotti durante la maturazione delle cellule B attraverso riarrangiamenti dei geni per le Ig.

Le cellule T non possiedono sIg, ma riconoscono gli Ag attraverso il loro strumento di riconoscimento principale, il recettore delle cellule T (T-Cell Receptor, TCR) e altre molecole di adesione accessorie. I geni che codificano per il TCR appartengono alla superfamiglia dei geni delle Ig; analogamente ai geni per le Ig, essi vanno incontro a ricombinazione, dando luogo così a un gran numero di cloni di cellule T, ciascuno dotato di una responsività antigenica specifica.

La porzione del TCR che lega l'Ag è formata da due catene (ab o gd), ciascuna delle quali possiede una regione costante e una regione variabile. Diversamente dalla molecola Ig, che si trova isolata sulla superficie della cellula B, il TCR è associato con la molecola del CD3; l'intera unità è chiamata complesso TCR/CD3. Sebbene le catene del TCR siano soggette al riarrangiamento genico e possiedano una loro variabilità, le catene del CD3 (formato da almeno cinque subunità) sono invariabili e non sono Ag-specifiche. Alcuni Ac anti-CD3 attivano le cellule T in maniera diretta, senza la necessità della presenza dell'Ag. Il CD3 svolge quindi un ruolo importante nella trasduzione del segnale di attivazione attraverso la membrana linfocitaria.

I linfociti possono essere ulteriormente suddivisi in sottopopolazioni a seconda della funzione che svolgono o dei loro marker di superficie. Le sottopopolazioni linfocitarie sono state identificate grazie alle diverse combinazioni di determinate molecole presenti sulla loro membrana: questi marker di superficie sono stati denominati cluster di differenziazione (CD). Fino a oggi, sono stati identificati 166 CD. Informazioni aggiornate sugli antigeni CD sono reperibili sul world wide web (http://www.ncbi. nlm.nih.gov/prow).

Complesso maggiore di istocompatibilità

La capacità del sistema immunitario di differenziare il self dal non-self è in larga parte determinata dai prodotti del complesso maggiore di istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex, MHC), i cui geni si trovano sul cromosoma 6, appartengono alla superfamiglia dei geni delle Ig e sono soggetti a ricombinazione genica. I prodotti del MHC di classe I sono costituiti dagli HLA-A, -B e-C; essi sono ampiamente distribuiti nell'organismo e sono presenti sulla superficie di tutte le cellule nucleate e sulle piastrine. I prodotti del MHC di Classe II sono costituiti dagli HLA-D, -DR, -DP e-DQ; essi hanno una distribuzione più limitata sulle cellule B, sui macrofagi, sulle cellule dendritiche, sulle cellule di Langerhans e sulle cellule T attivate (ma non su quelle quiescenti).

Le cellule B sono in grado di rispondere agli Ag solubili, ma le cellule T lo fanno raramente e riconoscono l'Ag solamente quando è associato al MHC; esse riconoscono quindi il complesso MHC/Ag. Il meccanismo attraverso il quale l'Ag viene processato e associato al MHC prima di essere presentato alle cellule T viene realizzato dalle cellule di presentazione dell'antigene (Antigen-Presenting Cells, APC), p. es. le cellule di Langerhans, i monociti, i macrofagi, le cellule dendritiche follicolari e le cellule B. Sebbene i particolari non siano pienamente compresi, sembra che per essere processato l'Ag debba essere esposto, degradato e frammentato. Nel caso della presentazione esogena, l'Ag viene sottoposto a endocitosi e degradazione all'interno dei lisosomi, viene associato ai prodotti del MHC di classe II e viene trasportato fino alla superficie cellulare. Nel caso della presentazione endogena, l'Ag viene prodotto intracellularmente (p. es. da un'infezione virale) e viene sottoposto a degradazione al di fuori dei lisosomi, all'interno di organuli chiamati proteosomi. I peptidi che ne risultano vengono trasferiti al reticolo endoplasmatico rugoso (RER) per mezzo di proteine di trasporto. Una volta all'interno del RER, questi peptidi vengono associati con i prodotti del MHC di classe I per poi essere trasportati fino alla superficie cellulare. È importante sapere se l'Ag viene associato con il MHC di classe I o di classe II, perché le molecole CD4 e CD8 agiscono come molecole di adesione accessorie legandosi rispettivamente agli Ag di classe II o di classe I. L'interazione del TCR con il complesso MHC/Ag può non essere sufficiente per indurre l'attivazione delle cellule T. È necessaria la presenza di un segnale di coattivazione; questo secondo segnale è mediato dall'interazione del CD28 presente sulla superficie delle cellule T con il CD80 o il CD86 presente sulle APC. L'assenza dell'interazione CD28/CD80-CD86 può rendere la cellula T anergica o tollerante (v. Fig. 146-1).

Citochine

Sebbene sia necessario un intimo contatto cellulare perché le risposte T-cellulari siano ottimali, le cellule T e i monociti secernono citochine, le quali sono in grado di influenzare eventi biologici che avvengono localmente o a distanza. Esse interagiscono con specifici recettori della superficie cellulare e possono agire in maniera autocrina o paracrina.

Le citochine possono essere divise in diversi gruppi, i quali comprendono gli interferoni (IFN-a, b e g), il tumor necrosis factor (TNF-a e b), le interleuchine (dall'IL-1 all'IL-18), i transforming growth factor e i colony stimulating factor (CSF) emopoietici. Per le principali citochine, le loro origini cellulari e i loro effetti fondamentali, v. Tab. 146-1.

Anche se le diverse citochine e i loro effetti vengono di solito elencati separatamente, è importante ricordare che in una determinata risposta immunitaria le citochine agiscono di concerto, in coppia, oppure in conflitto tra loro. Per esempio l'IL-1 induce la secrezione di IL-2; l'IL-2, l'IL-4 e l'IL-6 possono agire sinergicamente nella generazione dei linfociti T citotossici; l'IL-4 e l'IFN-g possono neutralizzare l'uno gli effetti dell'altro nell'induzione dell'espressione degli Ag di classe II sulle cellule B e nell'induzione della secrezione di IgE.

L'orchestrazione contemporanea di diverse risposte e la ridondanza del sistema immunitario sono forse illustrate al meglio dalla struttura di alcuni dei recettori per le interleuchine. Il recettore per l'IL-2 è costituito da tre catene: a, b e g. L'espressione di tutte e tre le catene dà luogo al recettore per l'IL-2 ad alta affinità; l'espressione delle catene be g dà luogo solo a un recettore per l'IL-2 ad affinità intermedia, mentre la catena a rappresenta soltanto un recettore a bassa affinità. È stato dimostrato recentemente che mutazioni o una delezione a carico della catena g del recettore per l'IL-2 costituiscono le basi molecolari dell'immunodeficienza combinata grave (Severe Combined ImmunoDeficiency, SCID) legata al cromosoma X. È interessante notare che mutazioni a carico delle catene a o b del recettore per l'IL-2 non provocano SCID (almeno nei modelli animali). Questa apparente discrepanza si verifica perché la catena g del recettore per l'IL-2 entra anche nella costituzione del complesso recettoriale per l'IL-4, l'IL-7, l'IL-9 e l'IL-15; questa catena viene adesso denominata catena g comune (gc). Il recettore per l'IL-15 condivide le catene b e gc con il recettore per l'IL-2. La catena a del recettore per l'IL-13 è identica alla catena a del recettore per l'IL-4. I recettori per l'IL-3, l'IL-5 e il GM-LCR possiedono tutti una catena b identica.

Una nuova famiglia di citochine è quella che è stata appropriatamente denominata delle chemiochine; esse inducono la chemiotassi e la migrazione delle sottopopolazioni dei leucociti. Esistono quattro sottotipi di chemiochine, i quali sono definiti in base al numero di aminoacidi interposti tra i primi due residui di cisteina della molecola. Alcuni dei recettori per le chemiochine potrebbero servire come corecettori per l'ingresso del HIV all'interno dei monociti/macrofagi.

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