Farmaci immunosoppressori

Gli immunosoppressori vengono impiegati per controllare la reazione di rigetto e sono i principali responsabili del buon esito del trapianto. Tuttavia, questi farmaci sopprimono tutte le reazioni immunologiche, rendendo così le infezioni a decorso rapidamente ingravescente la principale causa di morte nei riceventi di trapianto.

Il prednisolone (EV), un corticosteroide, viene solitamente somministrato in una dose elevata (da 2 a 20 mg/kg) al momento del trapianto e poi ridotto gradualmente fino a una dose di mantenimento di 0,2 mg/kg/die somministrata indefinitamente. A diversi mesi di distanza dal trapianto, il farmaco può essere somministrato a giorni alterni allo scopo di ridurre gli effetti indesiderati, misura particolarmente importante nei bambini in fase di accrescimento. La sospensione del prednisolone può diventare possibile in alcuni regimi multifarmacologici, ma questo aumenta alquanto il rischio di rigetto. Se si verifica un rigetto, la dose viene aumentata decisamente nonostante l'incremento degli effetti indesiderati.

L'azatioprina, un antimetabolita, viene generalmente somministrata a partire dal momento del trapianto. Dosi di 1-2,5 mg/kg/die, PO o EV, vengono in genere tollerate a tempo indefinito. I suoi effetti tossici principali sono la depressione del midollo osseo e (raramente) l'epatite. Da quando è stata introdotta la ciclosporina, molti centri trapiantologici utilizzano l'azatioprina e basse dosi di ciclosporina in associazione.

La ciclofosfamide, un agente alchilante, viene impiegata nei pazienti che non tollerano l'azatioprina. Dosi equivalenti hanno in apparenza uguale attività immunosoppressiva. La ciclofosfamide viene anche utilizzata, in dosi molto maggiori, come uno dei principali farmaci immunosoppressori nel trapianto di midollo osseo. Effetti tossici gravi, con cistite emorragica, alopecia e infertilità, sono di comune riscontro.

La ciclosporina, un metabolita di derivazione fungina, negli ultimi due decenni è stata adoperata in trapiantologia come il principale immunosoppressore al posto degli antimetaboliti. Al contrario di questi ultimi, la ciclosporina risparmia il midollo osseo, agendo invece più selettivamente per inibire la proliferazione e l'attivazione delle cellule T. L'esatto meccanismo molecolare della sua azione è sconosciuto.

Nonostante la ciclosporina possa essere impiegata da sola, essa viene solitamente somministrata in associazione con altri farmaci, come l'azatioprina e il prednisone, consentendo una rapida riduzione del dosaggio corticosteroideo. Le dosi iniziali di ciclosporina sono di 6-12 mg/kg/die PO, ridotte a un livello di mantenimento di 3-5 mg/kg/die poco tempo dopo il trapianto.

Il contraltare dell'efficacia della ciclosporina è costituito dalla sua notevole tossicità. Possono verificarsi nefrotossicità, epatotossicità, ipertensione refrattaria, aumento dell'incidenza di neoplasie e diversi altri effetti indesiderati di minore entità (p. es. ipertrofia gengivale e irsutismo). I linfomi a cellule B e i disordini linfoproliferativi policlonali delle cellule B sono correlati all'attivazione del virus di Epstein-Barr (EBV) e sono stati osservati più spesso nei pazienti in terapia con alte dosi di ciclosporina o con associazioni di ciclosporina e altri immunosoppressori diretti contro le cellule T. La nefrotossicità è un problema particolarmente preoccupante. Sembra che la ciclosporina provochi vasocostrizione delle arteriole afferenti preglomerulari che conduce infine alla mionecrosi e all'ipoperfusione glomerulare. L'utilizzo molto prolungato della ciclosporina può condurre all'insufficienza renale cronica irreversibile. Sebbene sia possibile misurare con facilità i livelli ematici di ciclosporina, non esistono metodi adeguati per determinare la dose terapeuticamente efficace del farmaco per un determinato paziente. In aggiunta, i livelli ematici della ciclosporina non sono correlati in maniera attendibile con i suoi effetti tossici.

Il tacrolimus è un farmaco immunosoppressore utilizzato nei riceventi di trapianto di fegato. Esso è un sottoprodotto che viene rilasciato durante la crescita di un microrganismo in coltura (Streptomyces tsukubaensis). I suoi effetti collaterali sono simili a quelli della ciclosporina, anche se l'ipertrofia gengivale e l'irsutismo sono meno pronunciati. Esso inoltre può indurre il diabete. Il trattamento può essere cominciato al momento del trapianto o più tardi e può essere condotto per via endovenosa od orale. Il dosaggio iniziale solitamente è pari a 0,15-0,30 mg/kg/die per la somministrazione orale e 0,05-0,1 mg/kg/die per quella EV. L'aggiustamento del dosaggio viene facilitato dalla determinazione periodica della concentrazione ematica e la conoscenza delle interazioni farmacologiche sfavorevoli è fondamentale. Il tacrolimus può essere utile per i pazienti nei quali la ciclosporina si è dimostrata eccessivamente tossica oppure inefficace.

Altre terapie immunosoppressive

I tentativi di ottenere un'immunosoppressione più selettiva comprendono l'uso di antisieri diretti contro i linfociti o le cellule timiche dell'uomo, con lo scopo di sopprimere l'immunità cellulare lasciando intatta la risposta immunitaria umorale del ricevente. Vengono anche usati gli anticorpi monoclonali e l'irradiazione. Le terapie immunosoppressive in via di sviluppo comprendono agenti chimici di vario tipo e sostanze prodotte biologicamente, come anticorpi selezionati per le loro proprietà particolari.

La globulina antilinfocitaria (AntiLymphocyte Globulin, ALG) e la globulina antitimocitaria (AntiThymocyte Globulin, ATG) sono utili strumenti supplementari, perché consentono di utilizzare gli altri immunosoppressori a dosi minori, meno tossiche. L'impiego della ALG e della ATG al momento del trapianto può essere di beneficio a causa della diminuzione dell'incidenza del rigetto; in più, il loro uso consente di ritardare l'inizio della terapia con ciclosporina e di conseguenza la sua tossicità. La somministrazione di ALG o ATG per controllare gli episodi di rigetto già in atto ha chiaramente determinato un miglioramento dei tassi di sopravvivenza dei trapianti. Le possibili reazioni avverse ai sieri eterologhi comprendono le reazioni anafilattiche, la malattia da siero o la glomerulonefrite da immunocomplessi. Usando frazioni sieriche altamente purificate, somministrandole EV e associandole ad altri agenti immunosoppressori, l'incidenza di tali reazioni è stata notevolmente ridotta.

Rispetto alle frazioni antiglobuliniche policlonali, gli anticorpi monoclonali contro le cellule T garantiscono una concentrazione molto maggiore di molecole anticorpali specificamente reattive e una quantità inferiore di proteine sieriche estranee. L'anticorpo monoclonale murino OKT3 è in grado di far regredire il rigetto. L'OKT3 si lega al complesso antigene-recettore delle cellule T (TCR/CD3), inducendo inizialmente un'attivazione aspecifica delle cellule T e un'importante sindrome clinica causata dal conseguente rilascio di citochine, caratterizzata da febbre, rigidità, mialgie, artralgie e irritabilità a carico del SNC e dell'apparato GI. In seguito, l'OKT3 blocca il legame del TCR con l'antigene e ha come risultato finale la modulazione dell'intero complesso TCR/CD3 direttamente sulla superficie delle cellule T. L'OKT3, 5 mg/die EV per 10-14 giorni, viene somministrato al momento di un episodio di rigetto acuto. Esso è stato impiegato anche al momento del trapianto; analogamente alla ALG, sembra che ritardi l'insorgenza e riduca l'incidenza degli episodi di rigetto. Tuttavia, i benefici ottenuti con la profilassi realizzata con questo farmaco devono essere soppesati insieme ai suoi effetti collaterali, al rischio di un'immunosoppressione eccessiva e al rischio che il paziente sviluppi anticorpi neutralizzanti contro gli anticorpi monoclonali eterologhi, che potrebbero renderlo inefficace se divenisse necessario impiegarlo in seguito in occasione di un episodio di rigetto. Come accade per la ciclosporina ad alte dosi, con l'uso ripetuto dell'OKT3 è stato osservato un aumento di incidenza delle malattie linfoproliferative delle cellule B indotte dal EBV.

Via via che verrà compreso meglio il ruolo delle diverse sottopopolazioni T-cellulari nella reazione di rigetto, l'uso di anticorpi monoclonali che reagiscono con sottopopolazioni specifiche consentirà di ottenere un'immunosoppressione sempre più selettiva. Per esempio, sono attualmente in corso trial clinici con anticorpi monoclonali che reagiscono contro antigeni presenti esclusivamente sulle cellule T attivate (risparmiando le cellule T che non partecipano alla reazione di rigetto).

L'irradiazione a scopo immunosoppressivo è di uso limitato nei trapianti. Talvolta vengono irradiati l'organo trapiantato e i tessuti locali del ricevente, come misura di immunosoppressione profilattica aggiuntiva oppure durante il trattamento di una reazione di rigetto in atto. La dose totale (solitamente da 4 a 6 Gy) è al di sotto della soglia che può provocare gravi danni da radiazioni nel trapianto in sé. Nel trattamento della leucemia refrattaria, l'irradiazione corporea totale a dosi di 12 Gy, associata con la chemioterapia, distrugge le capacità di risposta immunitaria dell'ospite (e le cellule leucemiche residue). Tale irradiazione viene fatta seguire da un allotrapianto di midollo osseo.

L'interesse per la terapia radiante ha ricevuto nuovo stimolo dall'osservazione seguente: il trattamento (ottenuto mediante opportune schermature, analoghe a quelle usate per il morbo di Hodgkin) diretto a tutte le stazioni linfatiche (irradiazione linfatica totale) sembra garantire una soppressione profonda ma relativamente sicura dell'immunità cellulare. Essa può essere mediata inizialmente dalle cellule T suppressor, la cui presenza può essere dimostrata dopo l'irradiazione linfatica totale. In alcuni pazienti, è stata osservata una delezione clonale più tardiva a carico di cellule reagenti contro antigeni specifici. L'applicazione dell'irradiazione linfatica totale nel campo dei trapianti è promettente, ma è ancora allo stadio sperimentale.

Tolleranza immunologica

Con i regimi immunosoppressivi aspecifici attualmente in uso, sembra che venga raggiunto un certo grado di tolleranza. Tuttavia, i biologi dei trapianti sperano di realizzare una soppressione specifica e selettiva della risposta immunitaria del ricevente unicamente nei confronti degli antigeni estranei presenti sul trapianto, consentendo l'eliminazione dell'immunosoppressione aspecifica. Negli animali, è stato abbastanza agevole ottenere la tolleranza nei confronti degli antigeni incontrati nel periodo neonatale, quando il sistema immunitario è ancora in via di maturazione; tuttavia, gli animali adulti sono risultati per lo più refrattari all'induzione di una tolleranza antigene-specifica. L'ottenimento della tolleranza nei confronti di antigeni estranei negli animali adulti ha richiesto un'accurata selezione delle condizioni sperimentali (p. es. la dose dell'antigene, la via di inoculazione e l'impiego a breve termine di altri immunosoppressori in dosi tossiche). Metodi sempre più affidabili per ottenere la non responsività ad antigeni specifici sono attualmente in via di sviluppo per l'applicazione nel campo dei trapianti clinici e potrebbero giungere allo stadio della sperimentazione clinica nell'immediato futuro.