Manuale Merck > Malattie infettive

13. MALATTIE INFETTIVE

162. MALATTIE VIRALI

MALATTIE VIRALI RESPIRATORIE

INFLUENZA

(Grippe; grip; flu)

Infezione acuta virale respiratoria da virus dell'influenza, un virus che causa febbre, coriza, tosse, cefalea, malessere e infiammazione delle membrane respiratorie mucose.

Sommario:

Eziologia
Epidemiologia
Sintomi e segni
Diagnosi
Prognosi
Profilassi
Terapia


Eziologia

Il termine "influenza" viene spesso utilizzato in modo non corretto nel parlare comune e da alcuni operatori sanitari, per indicare infezioni respiratorie che non sono in realtà causate dal virus dell'influenza. I virus dell'influenza, della famiglia degli orthomyxovirus, sono classificati secondo i tipi A, B o C in base alla reazione con anticorpi fissanti il complemento verso la nucleoproteina e le proteine della matrice. L'infezione da virus C dell'influenza non causa la malattia classica dell'influenza e non sarà trattata in questa sede.

I virus dell'influenza hanno due principali glicoproteine di superficie, l'emoagglutinina (EA) e la neuraminidasi (NA). Esse permettono al virus di ancorarsi e di infettare ospiti suscettibili e costituiscono i bersagli di significative risposte immunologiche dell'ospite. L'EA permette al virus di legarsi all'acido sialico cellulare e di fondersi con la membrana dell'ospite. La NA funziona come un enzima in grado di rimuovere l'acido sialico, che previene l'autoaggregazione e promuove la dispersione durante l'emissione di nuovi virioni dalla cellula infettata.

Al momento, è riconosciuto soltanto un tipo sierologico del virus dell'influenza B, sebbene la variabilità dei ceppi è dimostrabile mediante l'antigenicità della EA e della NA. Comunque, i virus dell'influenza A sono stati categorizzati all'interno di sottotipi basati sulla diretta divergenza antigenica delle EA e delle NA. Le mutazioni di EA e NA all'interno di un tipo di virus dell'influenza sono conosciuti come variazione antigenica, un processo continuo sia per il virus influenzale A che B. La variazione antigenica può essere sostanziale e ha condotto a epidemie estese caratterizzate da forme gravi di malattia. Lo scambio di interi segmenti genici tra virus umani e animali (generalmente di uccelli) produce dei riarrangiamenti virali conosciuti come deriva antigenica. La deriva antigenica si è verificata soltanto con i virus dell'influenza A, determinando pandemie. Un ceppo aviario di influenza A (H5N1) è emerso come causa di influenza umana in 18 casi documentati a Hong Kong nel 1997, ma non si è verificata diffusione pandemica.

Epidemiologia

L'influenza si manifesta come una malattia respiratoria a diffusione ampia e sporadica durante l'autunno e l'inverno ogni anno nei climi temperati. Epidemie negli USA, spesso con ondate di assenteismo, morbilità e mortalità, si verificano circa ogni 2-3 anni, per la maggior parte spesso causate dal virus dell'influenza A (H3 N2). I virus dell'influenza B causano tipicamente una malattia respiratoria lieve, ma possono causare importante morbilità e mortalità durante cicli epidemici che si verificano tipicamente ogni 3-5 anni. Sebbene la maggior parte delle epidemie sia stata causata da un singolo sierotipo in una determinata stagione, i differenti virus influenzali sono apparsi sequenzialmente in un luogo o sono apparsi simultaneamente, con un virus che predomina in un luogo e un altro virus che predomina in un altro.

La maggiore prevalenza si ha nei bambini in età scolare. Le epidemie stagionali si verificano spesso in due ondate, la prima tra i bambini in età scolare e i loro familiari (in genere i soggetti più giovani) e la seconda principalmente nelle persone confinate a casa o che vivono in istituti che permettono scarsi rapporti con l'esterno (generalmente anziani).

La diffusione dei virus dell'influenza avviene con particelle aeree, mediante un contatto da persona a persona o un contatto con mezzi contaminati. Un viaggio aereo, che consente un contatto prolungato in spazi stretti con persone infette, può generare nuovi ceppi virali e trasportare ceppi epidemici a nuove aree.

I soggetti a più alto rischio di sviluppare una malattia grave sono quelli con malattie polmonari croniche e quelli con malattie valvolari cardiache (con o senza insufficienza cardiaca) o con altre malattie cardiache complicate da edema polmonare. Le donne al 3o trimestre di gravidanza, gli anziani, i giovanissimi e le persone immobilizzate a letto presentano una maggiore condizione di rischio per la malattia grave con la possibilità che si arrivi al decesso.

Sintomi e segni

Durante il periodo di incubazione di 48 h il virus replica nel tratto respiratorio e può verificarsi una viremia transitoria asintomatica. In casi lievi (in ospiti resistenti o parzialmente immuni), i sintomi sono quelli di un comune raffreddore. Brividi e febbre fino a 39-39,5C iniziano improvvisamente. Appaiono presto prostrazione e dolori generalizzati (più spiccati alla schiena e alle gambe). La cefalea è notevole, spesso con fotofobia e dolore retrobulbare. I sintomi del tratto respiratorio possono essere lievi all'inizio, con mal di gola raschiante, bruciore retrosternale, tosse non produttiva e talvolta coriza. In seguito tale quadro sintomatologico diviene dominante; la tosse può essere persistente e produttiva.

Nei casi gravi, l'escreato può essere ematico. La cute è calda e arrossata. Il palato molle e la parte posteriore del palato duro, i pilastri tonsillari e la parete faringea posteriore possono essere arrossati, ma senza essudato. Gli occhi lacrimano facilmente e la congiuntiva può essere moderatamente infiammata. Nei bambini possono verificarsi nausea e vomito. I sintomi acuti regrediscono dopo 2-3 gg, rapidamente, con fine dello stato febbrile, sebbene possa persistere febbre fino a 5 gg, salvo complicanze. Possono essere dimostrati un processo di ripulitura polmonare anormale e un flusso aereo bronchiolare alterato. Debolezza, sudorazione e affaticamento possono persistere per diversi gg e talvolta per settimane. Possono manifestarsi bronchite emorragica e polmonite, che divengono rapidamente progressive. La polmonite virale fulminante fatale può essere virale, batterica o mista; quando si verificano, dispnea ed escreato ematico associati a congestione polmonare ed edema possono portare alla morte in sole 48 h dall'insorgenza. Una malattia così grave si verifica con maggiore probabilità durante pandemie provocate da nuovi sierotipi di influenza A e in soggetti con fattori di rischio cardiaci o polmonari.

Un'infezione batterica secondaria dei bronchi e dei polmoni, generalmente pneumococcica o stafilococcica, è suggerita dalla persistenza o dalla ricorrenza di febbre, tosse e altri sintomi respiratori durante la seconda settimana. Con lo sviluppo della polmonite la tosse peggiora e si assiste alla produzione di escreato purulento o ematico. Rantoli crepitanti o subcrepitanti si possono rilevare sui segmenti polmonari interessati (v. anche Cap. 73).

Encefalite, miocardite e mioglobinuria sono complicanze dell'influenza poco frequenti che si verificano eventualmente durante la convalescenza. Raramente si isola il virus dagli organi al di fuori del tratto respiratorio, sicché non può essere stabilito con certezza un ruolo specifico nella patogenesi delle malattie extrapolmonari. Un aumento dell'incidenza di tali affezioni, tuttavia, si verifica regolarmente dopo pandemie da influenza A. La sindrome di Reye (v. Infezioni varie nel Cap. 265), caratterizzata da encefalite, epatite, ipoglicemia e lipidemia, è stata spesso associata a epidemie di infuenza B, in particolare nei bambini che hanno assunto aspirina.

Diagnosi

Nell'influenza non complicata, la conta leucocitaria è normale. La febbre e i gravi sintomi generali fanno distinguere l'influenza dal comune raffreddore. Nelle prime fasi dell'infezione o nei casi non complicati, l'esame del torace è normale.

Durante le epidemie, l'isolamento precoce del tipo di virus e l'identificazione delle sue caratteristiche virali possono essere utilizzate per raccomandare la prosecuzione degli sforzi di vaccinazione e dei farmaci antivirali. I laboratori di sanità pubblica locali o statali, i CDC e i centri di riferimento per l'influenza dell'OMS sono disponibili per assistere nella identificazione dei ceppi.

Sebbene necessaria solo di rado, una diagnosi specifica di influenza può essere posta isolando i virus e mettendo in evidenza le cellule infette nelle secrezioni attraverso tecniche immunologiche o molecolari per rilevare le componenti virali o dimostrare un aumento del livello anticorpale per anticorpi specifici anti-EA e anti-NA nei test sierologici. Il virus può essere facilmente isolato dalle secrezioni respiratorie per replicazione nelle colture tissutali. Il campione si può raccogliere dall'escreato, anche se la resa è migliore se raccolto dai lavaggi nasofaringei o dai gargarizzati ottenuti in soluzione fisiologica tamponata. La produzione è massimale durante la fase sintomatica precoce, ma testare le secrezioni per più di 1 giorno migliora la possibilità di effettuare la diagnosi. Un piccola quantità di proteine come l'albumina o la gelatina aggiunta dopo la raccolta stabilizza la vitalità del virus. Come mezzo di raccolta e di trasporto è stato utilizzato latte scremato diluito.

I test sierologici impiegati per stabilire la diagnosi di infezione sono il test di fissazione del complemento (FC) e il test di inibizione dell'emoagglutinazione (IEA) ma sempre di più si stanno diffondendo i test ELISA. Se necessari, i test sierologici rendono al meglio se raccolti all'esordio della malattia e  2 settimane dopo. I due campioni vengono esaminati contemporaneamente per dimostrare un aumento del titolo anticorpale specifico. Se si possiede un solo campione di siero, prelevato dopo lo sviluppo della malattia, un alto titolo anticorpale può indicare un'infezione recente. Il titolo IEA si rapporta meglio con la neutralizzazione sierica dei virus e può essere usato come indice di protezione contro l'infezione da parte di ceppi specifici.

La leucocitosi, con una deviazione verso i granulociti giovani nello striscio di sangue, è un valido segno di sopravvenuta polmonite batterica o virale-batterica mista. I campioni di escreato purulento devono essere raccolti per essere strisciati, colorati al Gram ed esaminati per il contenuto di leucociti e batteri. Nel caso di complicanze è necessario, onde identificare la specie batterica specifica e la sua suscettibilità agli antibiotici, eseguire colture di escreato e sangue, oltre ad altri test diagnostici.

La diagnosi differenziale include altre cause virali per malattie respiratorie che ricordano l'influenza: virus parainfluenzali, virus respiratori sinciziali e (raramente) rinovirus ed echovirus. Nel distinguere l'influenza da altre infezioni del tratto respiratorio possono essere importanti le caratteristiche epidemiche, la stagione dell'anno e la riconosciuta comparsa di influenza nella comunità.

Prognosi

Sebbene anche le persone sane dimostrino difetti nella clearance polmonare e nella ventilazione, per diverse settimane dopo una malattia acuta, la guarigione è la regola nell'influenza non-complicata. Le gravi complicanze virus-correlate richiedono l'ospedalizzazione e sono potenzialmente letali, più frequentemente tra i bambini < 12 mesi, gli adulti > 65 anni e tra le persone affette da patologie cardiache croniche e, in special modo, polmonari. La mortalità correlata alla polmonite e all'influenza (una delle 10 principali cause di morte negli USA) ha superato regolarmente il numero di 20000 decessi/ anno durante le epidemie degli ultimi 20 anni. Una terapia antibatterica appropriata diminuisce il tasso di mortalità dovuta alla polmonite batterica.

Profilassi

L'esposizione al virus influenzale da infezione o immunizzazione determina temporaneamente resistenza alla reinfezione con lo stesso tipo di virus.

Vaccinazione: i vaccini che includono i ceppi prevalenti di virus influenzali riducono l'incidenza di infezione tra i vaccinati quando corrispondono la EA e/o la NA dei ceppi immunizzanti e infettanti. Un'immunità meno efficace si verifica quando si ha un'apprezzabile variazione antigenica nel ceppo virale emergente e la vaccinazione non fornisce alcuna protezione quando si verifica una mutazione antigenica maggiore, a meno che il vaccino non comprenda il nuovo ceppo. Il vaccino è preparato da fluidi allantoidei di embrione infettato con virus intero inattivato o da preparazioni di virioni incompleti ed è standardizzato nel fornire una specifica massa antigenica di EA. Comunque, sono in fase di studio altri metodi per la preparazione, tra questi l'EA e la NA purificati da proteine prodotte con tecniche di DNA ricombinante. I vaccini con virus vivo attenuato somministrati per via intranasale hanno recentemente mostrato di produrre immunità con una semplice e ben tollerata somministrazione. Essi suscitano la formazione di anticorpi secretori a livello della porta di entrata del virus e possono fornire una protezione addizionale mediante risposte immunologiche (p. es., linfociti T citotossici) indotti da proteine interne virali.

La vaccinazione annuale è raccomandata nei pazienti con malattie cardiache e polmonari, negli anziani, nei pazienti con molte altre malattie croniche e nei soggetti che svolgono compiti assistenziali a domicilio o in ospedale. Poiché gli pneumococchi frequentemente causano infezioni batteriche, una strategia prudente che viene raccomandata consiste nell'immunizzare persone ad alto rischio di complicanze da influenza, anche con un vaccino pneumococcico (una sola volta). Le donne gravide che rientrano nelle categorie ad alto rischio o in cui il 3o trimestre di gravidanza cada durante i mesi invernali devono essere considerate candidate alla vaccinazione con i vaccini antiinfluenzali.

Un'immunizzazione annuale è raccomandata per mantenere il titolo anticorpale e per riflettere i cambiamenti nei ceppi virali. L'immunizzazione attraverso un'iniezione IM va effettuata in autunno, in modo che i titoli anticorpali siano ai massimi livelli nei mesi di prevalenza dell'influenza (da novembre a marzo negli USA [e in Italia, n.d.t.]). Nelle persone vaccinate per la prima volta, ci si aspetta una risposta massimale alla vaccinazione in circa 2 sett.

Con i vaccini formati da subvirioni attualmente disponibili, le reazioni locali o generali sono rare o trascurabili e di breve durata. Ai bambini di età < 13 anni si somministrerà un vaccino subvirionico, in quanto presenta minori effetti collaterali. Poiché i bambini hanno avuto minori occasioni di esposizione ai virus influenzali, sarà opportuno somministrare sia una dose primaria che una dose di richiamo (0,5 ml nei soggetti da 3 a 10 anni, 0,25 ml nei bambini da 6 a 35 mesi) a distanza di 1 mese l'una dall'altra, a meno che non siano state effettuate altre vaccinazioni negli anni precedenti. Per gli adulti si possono somministrare 0,5 ml come vaccino intero o come sottounità.

Farmaci antivirali: amantadina e rimantadina sono farmaci antivirali efficaci nella profilassi contro i virus influenzali A ma non contro l'influenza B. Per entrambi i farmaci può essere adottato il dosaggio di 100 mg PO bid. Per evitare reazioni avverse da accumulo di farmaci, la dose deve essere ridotta nei bambini (5-8 mg/kg/die fino a un massimo di 200 mg/die per l'amantadina e 5 mg/kg/die in una singola dose fino a un massimo di 150 mg/die per la rimantadina), per l'anziano (non più di 100 mg/die) o se la funzione renale è diminuita. Se esiste un'insufficienza epatica, la dose di rimantadina deve essere corretta. I soggetti non vaccinati devono ricevere il vaccino quando viene somministrata l'amantadina o la rimantadina; i farmaci antivirali possono essere sospesi dopo 2-3 sett. Se non può essere praticato il vaccino, l'amantadina o la rimantadina devono essere protratte per tutta la durata dell'epidemia, solitamente per 6 o 8 sett.

L'amantadina e la rimantadina provocano nervosismo, insonnia o altri effetti collaterali a carico del SNC in circa il 10% delle persone. Le reazioni avverse sono dose correlate e sono più frequenti con l'amantadina che con la rimantadina; questi sono maggiori negli anziani e nei soggetti con malattie del SNC o con anomalie delle funzioni renali; la resistenza a farmaci si verifica frequentemente.

Terapia

La terapia nella maggior parte dei pazienti è di tipo sintomatico. Il paziente deve riposare e mantenere un'adeguata idratazione. Se i sintomi dell'influenza acuta non complicata sono gravi, risultano utili i farmaci antinfluenzali, antipiretici e analgesici. L'amantadina e la rimantadina hanno un effetto benefico sulla febbre e sui sintomi respiratori se vengono somministrati precocemente nella influenza A non complicata o probabilmente nella polmonite virale. La resistenza che si verifica per un farmaco rende entrambi inefficaci. I ceppi resistenti non sono prevalenti. La ribavirina (v. Virus respiratorio sinciziale in Infezioni virali nel Cap. 265) somministrata precocemente a elevate dosi orali negli adulti o per aerosol nei bambini, può abbreviare la durata della febbre e ridurre la liberazione del virus nei casi di infezione influenzale A o B. È stato anche riconosciuto che il farmaco può arrestare il decorso della polmonite influenzale primaria. Negli adulti, si possono somministrare 600 mg di aspirina o di acetaminofene 650 mg PO q 4 ore. Per i bambini si raccomanda il solo paracetamolo (10-15 mg/ kg q 4-6 h, che non superi 5 dosi/24 h), dal momento che l'aspirina può aumentare il rischio di sindrome di Reye. Per alleviare l'ostruzione nasale si può considerare per uso temporaneo un decongestionante nasale (v. Tab. 162-3). Le inalazioni di vapore possono alleviare i sintomi respiratori e prevenire alcuni dei problemi indotti dall'essiccamento delle membrane e dall'ispessimento delle secrezioni. La terapia dei sintomi respiratori può essere superflua nei casi più lievi. Le infezioni batteriche complicanti richiederanno gli antibiotici idonei.