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Manuale MSD > Pediatria

19. PEDIATRIA

267. FIBROSI CISTICA

(Mucoviscidosi; malattia fibrocistica del pancreas; fibrosi cistica del pancreas)

Malattia ereditaria delle ghiandole esocrine, che interessa preminentemente l'apparato GI e respiratorio ed è in genere caratterizzata da malattia polmonare cronica ostruttiva, insufficienza pancreatica esocrina e concentrazione elevata di elettroliti nel sudore.

Sommario:

Incidenza ed eziologia
Anatomia patologica e patogenesi
Sintomi, segni e complicanze
Diagnosi ed esami di laboratorio
Prognosi
Terapia


Incidenza ed eziologia

La fibrosi cistica (FC), la più frequente malattia ereditaria a esito letale nella popolazione bianca, si verifica negli USA in circa 1/3300 nati vivi di razza bianca, 1/15300 di razza nera e 1/32000 di razza asiatico-americana; il 30% dei pazienti è costituito da adulti.

Circa il 3% della popolazione bianca è portatore del gene della FC, che si trasmette con modalità autosomica recessiva. Il gene responsabile è stato localizzato a livello di 250000 paia di basi del DNA genomico sul braccio lungo del cromosoma 7. Esso codifica per una proteina associata alla membrana detta proteina regolatrice transmembrana della fibrosi cistica (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, CFTR). La mutazione genetica più comune, DF508, determina l'assenza di un residuo fenilalaninico nella posizione 508 della proteina CFTR e si riscontra in circa il 70% degli alleli della FC; più di 600 mutazioni meno frequenti danno luogo al rimanente 30%. Sebbene la funzione precisa della CFTR sia sconosciuta, essa sembra far parte di un canale del cloro AMPc-dipendente e sembra che regoli il trasporto di Cl e Na attraverso le membrane epiteliali. Gli eterozigoti possono mostrare lievi anomalie del trasporto epiteliale ma sono asintomatici.

Le persone affette da assenza congenita bilaterale dei dotti deferenti o da altre cause di azoospermia ostruttiva presentano una frequenza aumentata di mutazioni in uno o entrambi i geni CFTR oppure una mutazione a penetranza incompleta (5T) in una regione non codificante della CFTR. Queste persone generalmente non manifestano alcun disturbo respiratorio o pancreatico e possono avere nel sudore concentrazioni di Cl normali, al limite o elevate.

Anatomia patologica e patogenesi

Quasi tutte le ghiandole esocrine sono interessate in modo più o meno grave. Le ghiandole coinvolte sono di 3 tipi: quelle che vengono progressivamente ostruite da materiale eosinofilo vischioso o solido presente nel lume (pancreas, ghiandole intestinali, dotti biliari intraepatici, colecisti, ghiandole sottomascellari); quelle che hanno un'istologia anomala e producono secrezioni in eccesso (ghiandole tracheobronchiali e di Brunner); quelle che sono istologicamente normali ma secernono in eccesso Na e Cl (ghiandole sudoripare, parotidee e salivari minori). Le secrezioni duodenali sono vischiose e contengono un mucopolisaccaride anomalo. L'infertilità si verifica nel 98% dei soggetti adulti di sesso maschile per alterato sviluppo dei dotti deferenti o per altre forme di azoospermia ostruttiva. Alcune donne affette non sono in grado di concepire a causa della viscosità delle secrezioni cervicali, ma molte altre riescono a portare la gravidanza a termine. Comunque, l'incidenza di complicanze in gravidanza è aumentata.

È stato dimostrato che i polmoni sono istologicamente normali alla nascita. Il danno polmonare inizia probabilmente con una ostruzione diffusa nelle vie aeree di piccolo calibro a causa delle secrezioni mucose abnormemente spesse. L'ostruzione e l'infezione delle vie aeree determinano episodi di bronchiolite e formazione di secrezioni mucopurulente occludenti. Le alterazioni bronchiali sono più comuni di quelle parenchimali. L'enfisema non è rilevante. Data l'evoluzione della lesione polmonare, le pareti bronchiali s'ispessiscono, le vie aeree si riempiono di secrezioni viscose e purulente, si formano aree atelettasiche e i linfonodi ilari si ingrandiscono. L'ipossiemia cronica determina ipertrofia muscolare delle arterie polmonari, ipertensione polmonare e ipertrofia del ventricolo destro. Molte delle lesioni polmonari possono essere provocate dall'infiammazione immunomediata conseguente al rilascio di proteasi da parte dei neutrofili nelle vie aeree. Il liquido di lavaggio broncoalveolare, anche nelle prime epoche di vita, contiene un numero abbondante di neutrofili e concentrazioni aumentate di elastasi neutrofila libera, DNA e interleuchina-8.

Negli stadi precoci della malattia, lo Staphylococcus aureus è l'agente patogeno più frequentemente isolato nel tratto respiratorio, ma, con il progredire della malattia, lo diventa lo Pseudomonas aeruginosa. Una variante mucoide dello Pseudomonas si trova unicamente nella fibrosi cistica. La colonizzazione da parte della Burkholderia cepacia interessa fino al 7% dei pazienti adulti e può essere associata a un rapido deterioramento polmonare.

Sintomi, segni e complicanze

L'ileo da meconio, causato dall'ostruzione dell'ileo da parte di meconio viscoso, è la manifestazione più precoce (v. in Malformazioni gastrointestinali nel Cap. 261) ed è presente nel 15-20% dei neonati affetti. Spesso è associato a volvolo, perforazione o atresia e, con rare eccezioni, è sempre seguito dagli altri segni di FC. La FC può anche essere associata a ritardata emissione neonatale di meconio e alla sindrome del tappo di meconio, una forma transitoria di ostruzione dell'intestino terminale secondaria alla presenza di uno o più tappi di meconio ispessito al livello dell'ano o del colon.

Nei neonati senza ileo da meconio, l'esordio della malattia si ha frequentemente con un tardivo recupero del peso della nascita e un aumento ponderale inadeguato a 4-6 sett. di vita.

I lattanti con FC, se allattati con latte di soia o con latte materno, possono presentare ipoproteinemia con edemi e anemia secondari a malassorbimento di proteine.

Il 50% dei pazienti si presenta con sintomi respiratori, di solito tosse cronica e respiro sibilante insieme a infezioni polmonari ricorrenti o croniche. La tosse è il sintomo più molesto, spesso accompagnata da espettorato, conati di vomito, vomito e disturbi del sonno. Con il progredire della malattia, compaiono rientramenti intercostali, uso dei muscoli respiratori accessori, torace a botte, dita a bacchetta di tamburo e cianosi. L'interessamento delle vie respiratorie superiori determina poliposi nasale e sinusite cronica o ricorrente. Gli adolescenti possono presentare ritardo di crescita, pubertà ritardata e ridotta tolleranza all'esercizio fisico. Le complicanze polmonari negli adolescenti e negli adulti sono: pneumotorace, emottisi e insufficienza cardiaca destra secondaria a ipertensione polmonare.

L'insufficienza pancreatica si evidenzia clinicamente nell'85-90% dei pazienti, si manifesta in genere precocemente e può essere progressiva. I sintomi sono rappresentati da frequenti scariche di feci abbondanti, maleodoranti e untuose, da addome voluminoso e da ridotto accrescimento con tessuto sottocutaneo e massa muscolare poco rappresentati, nonostante un appetito normale o vorace. Il prolasso rettale si verifica nel 20% dei lattanti e dei bambini non trattati. Vi possono essere manifestazioni cliniche dovute a carenza di vitamine liposolubili.

L'eccessiva sudorazione durante un periodo caldo o per febbre può causare episodi di disidratazione ipotonica e insufficienza circolatoria. Nei climi secchi i lattanti possono andare incontro ad alcalosi metabolica cronica. La formazione di cristalli di sale e il sapore salato sulla pelle sono molto suggestivi di FC.

Nel 10% dei pazienti adulti si verifica un diabete insulino-dipendente e nel 4-5% degli adolescenti e adulti si ha una cirrosi biliare multilobulare con varici e ipertensione portale. La presenza di dolore addominale cronico e/o ricorrente può essere correlata a invaginazione, ulcera peptica, ascesso periappendicolare, pancreatite, reflusso gastro-esofageo, esofagite, patologia colecistica o a episodi di parziale ostruzione intestinale secondaria a feci abnormemente viscose.

Alcune complicanze infiammatorie possono essere la vasculite e l'artrite.

Diagnosi ed esami di laboratorio

La diagnosi di FC è suggerita dai suoi tipici segni clinici e di laboratorio e confermata dal test del sudore (v. più avanti). In un paziente che presenta uno o più elementi clinici indicativi di FC o ha un fratello con FC, la diagnosi può anche essere confermata dalla identificazione di due mutazioni note della FC. L'analisi delle mutazioni (ricerca delle mutazioni della FC) può essere usata per la diagnosi prenatale e per identificare i portatori nelle famiglie di un bambino affetto. L'analisi delle mutazioni può essere ugualmente utilizzata per l'identificazione dei portatori nella popolazione generale, ma non è ancora raccomandata per uno screening di massa. La diagnosi è di solito confermata nella prima o seconda infanzia, ma il 10% dei pazienti sfugge alla diagnosi fino all'adolescenza o all'inizio dell'età adulta.

L'insufficienza pancreatica si manifesta con la presenza di secrezioni duodenali abnormemente viscose, con assenza o riduzione dell'attività enzimatica e una concentrazione diminuita di HCO3- ; la tripsina e la chimotripsina sono assenti o ridotte nelle feci. I test di assorbimento dei grassi, inclusa l'escrezione dei grassi nelle feci di 72 h, mostrano indirettamente il quadro della funzionalità esocrina del pancreas. I pazienti con funzione pancreatica esocrina normale non rispondono allo stimolo della secretina EV con la produzione di HCO3-. Circa il 40% dei pazienti più grandi presenta una curva glicemica di tipo diabetico per insufficiente o tardiva risposta all'insulina, ma solo il 10% sviluppa un diabete mellito connesso alla FC. Nei pazienti con steatorrea si trova a digiuno una diminuzione dei livelli ematici di carotenoidi, vitamina A ed E, acidi grassi essenziali e colesterolo. Le proteine sieriche totali sono inizialmente normali, ma con il progredire della malattia si verifica la riduzione dell'albumina e l'aumento delle a1-, a2-e g-globuline.

Nei neonati con FC, la concentrazione sierica della tripsina immunoreattiva è elevata. La misurazione di questo enzima, associata al test del sudore e all'analisi della mutazione, costituisce la base dei programmi di screening neonatale per la FC in molte parti del mondo.

I segni radiologici polmonari possono essere d'aiuto nella diagnosi. L'iperespansione toracica e l'ispessimento della parete bronchiale sono i segni più precoci. Successivamente sono visibili infiltrati, aree di atelettasia e adenopatia ilare. Con il progredire della malattia si verificano atelettasie segmentarie o lobari, formazione di cisti, bronchiettasie, aumento di volume dell'arteria polmonare e del ventricolo destro. Sono caratteristiche le opacità ramificate, digitiformi, espressione di bronchi dilatati ostruiti da secrezioni mucoidi. In quasi tutti i casi, le radiografie e le TC dei seni paranasali evidenziano una opacizzazione persistente.

I test di funzionalità respiratoria mostrano ipossiemia e riduzione della capacità vitale forzata (Forced Vitality Capacity, FVC), del volume espiratorio forzato in 1 secondo (Forced Expiratory Volume in 1 second, FEV1) e del rapporto FEV1/ FVC e aumento del volume residuo e del rapporto del volume residuo/capacità polmonare totale. Il 50% dei pazienti manifesta una iperreattività delle vie aeree.

Test del sudore: la diagnosi è confermata da un valore elevato della concentrazione di Cl nel sudore. L'unico test del sudore attendibile è il test quantitativo ottenuto mediante ionoforesi pilocarpinica: si stimola farmacologicamente la parte prescelta, si misura la quantità di sudore e la sua concentrazione di Cl. Nei pazienti con quadro clinico sospetto o con anamnesi familiare positiva, una concentrazione di Cl > 60 mEq/l conferma la diagnosi; è verosimile che meno di 1:1000 pazienti con FC presenta una concentrazione di Cl nel sudore < 50 mEq/l. Risultati falsamente negativi sono rari ma si possono avere in presenza di edemi o ipoprotidemia o per la raccolta di una quantità di sudore inadeguata. Risultati falsamente positivi sono da attribuire in genere a errori tecnici o all'uso di metodi non adeguati. Un aumento transitorio della concentrazione di Cl nel sudore può essere associato a situazioni di deprivazione ambientale (maltrattamento, trascuratezza) e si può verificare in pazienti affetti da anoressia nervosa. Sebbene i risultati siano già attendibili dopo le prime 24 ore di vita, può essere difficile ottenere un'adeguata quantità di sudore (> 75 mg su carta da filtro o > 15 ml con capillare) prima di 3-4 sett. di vita. Benché la concentrazione di Cl nel sudore di regola aumenti lievemente con l'età, il test è ancora valido negli adulti.

Una piccola percentuale di pazienti, definita come affetta da FC atipica, presenta bronchite cronica da Pseudomonas, normale funzione pancreatica e concentrazioni di Cl nel sudore normali o intermedie.

I pazienti affetti da FC presentano un aumento delle differenze di potenziale transepiteliale nasale secondario a un riassorbimento elevato di Na attraverso l'epitelio, che è relativamente impermeabile al Cl. Questa osservazione può essere utile dal punto di vista diagnostico quando i valori di Cl nel sudore sono al limite o normali e le due mutazioni della FC non sono identificate.

Prognosi

Il decorso, ampiamente influenzato dal grado di interessamento polmonare, è molto variabile. D'altra parte, il peggioramento è inevitabile, portando a debilitazione e infine alla morte, dovuta di solito all'associazione di cuore polmonare e insufficienza respiratoria. La prognosi è molto migliorata negli ultimi 5 decenni, specialmente per l'attuazione di una terapia aggressiva prima dell'inizio dei danni polmonari irreversibili. La sopravvivenza media è di 31 anni. Una più lunga sopravvivenza si osserva in modo significativo nei pazienti senza insufficienza pancreatica. La colonizzazione precoce dello Pseudomonas mucoide, il sesso femminile, l'esordio con sintomi respiratori e l'iperreattività delle vie aeree sono associati a una prognosi talvolta peggiore. Il FEV1, adattato all'età e al sesso, è il miglior indice predittivo della mortalità.

Terapia

È essenziale un programma terapeutico globale e intensivo, gestito da personale medico con esperienza specifica, che operi con altri medici, infermieri, nutrizionisti, fisioterapisti, consulenti e assistenti sociali. Lo scopo della terapia è quello di mantenere un adeguato stato nutrizionale, prevenire o trattare in modo aggressivo le complicanze polmonari e le altre, incoraggiare l'attività fisica e provvedere a un sostegno psichico e sociale adeguato. Con un supporto appropriato, la maggior parte dei pazienti può ottenere un buon inserimento a scuola e in famiglia. Malgrado la miriade di problemi, sono impressionanti i successi nel campo del lavoro e sentimentale dei pazienti.

Per l'insufficienza pancreatica: si devono fornire gli enzimi pancreatici sostitutivi in polvere (ai lattanti) o in capsule al momento di tutti i pasti. Le preparazioni enzimatiche più efficaci contengono lipasi pancrreatica in microsferule o micropastiglie gastroresistenti, sensibili al pH. Nei lattanti si inizia in genere con una dose di lipasi pari a 2000-4000 U/120 ml di latte artificiale o per poppata al seno. Dopo la prima infanzia, si utilizza un dosaggio adeguato al peso iniziando con una quantità di lipasi pari a 1000 U/kg/pasto per i bambini al di sotto dei 4 anni e 500 U/kg/ pasto per quelli con più di 4 anni. Di solito, metà della dose standard viene data con gli spuntini. Si devono evitare dosi di lipasi > 2500 U/kg/pasto o 10000 U/kg/giorno perché dosaggi enzimatici elevati sono stati associati a fibrosi del colon. Nei pazienti con elevate richieste enzimatiche, l'uso di un anti-H2 o di un inibitore della pompa protonica può migliorare l'efficacia dell'enzima.

La terapia dietetica comporta l'assunzione di calorie e proteine sufficienti a promuovere la crescita normale (può essere richiesto dal 30 al 50% in più dei fabbisogni dietetici giornalieri raccomandati) (v. Tab. 1-3), un'assunzione totale di grassi da normale a elevata per aumentare la densità calorica della dieta, quella di complessi multivitaminici in quantità doppia rispetto ai fabbisogni giornalieri raccomandati, supplementi di vitamina E in forma idrosolubile e supplemento di sale durante i periodi di stress termico e incremento della sudorazione. I lattanti sottoposti a terapia antibiotica ad ampio spettro e i pazienti che hanno interessamento epatico ed emottisi devono ricevere un supplemento di vitamina K. Le formule costituite da idrolisati proteici e con acidi grassi a catena media devono essere usate nei lattanti con grave insufficienza pancreatica al posto delle formule di latte adattato. Per aumentare l'apporto calorico si possono somministrare polimeri del glucoso e acidi grassi a catena media. Nei pazienti che non mantengono uno stato nutrizionale adeguato, l'integrazione enterale mediante sonda nasogastrica, gastrostomia o digiunostomia può far riprendere la crescita normale e stabilizzare la funzione polmonare (v. Nutrizione enterale in Supporto nutrizionale nel Cap. 1).

Per l'occlusione intestinale nell'ileo da meconio non complicato: l'ostruzione può essere talvolta rimossa per mezzo di clisma con mezzo di contrasto radiopaco iperosmolare o iso-osmolare; in alternativa, può essere necessaria l'enterostomia chirurgica per drenare il meconio viscoso del lume intestinale. Dopo il periodo neonatale, gli episodi di parziale ostruzione intestinale (sindrome da ostruzione intestinale distale) possono essere trattati con clisma con mezzo di contrasto radiopaco iperosmolare o iso-osmolare oppure con acetilcisteina o con la somministrazione per via orale di una soluzione isotonica per il lavaggio intestinale. Un lassativo, come il lattuloso, o un procinetico, come la metoclopramide, possono essere utili per prevenire tali episodi.

Per le manifestazioni polmonari: il trattamento comprende la prevenzione della ostruzione delle vie aeree e la profilassi e il controllo delle infezioni polmonari. La profilassi delle infezioni polmonari prevede la vaccinazione contro la pertosse, l'Haemophilus influenzae, la varicella, il morbillo e la vaccinazione annuale antiinfluenzale. Nei pazienti non vaccinati può essere somministrata l'amantadina per la profilassi dell'influenza A. Non è stato dimostrato nessun aumento della suscettibilità o della morbilità per infezioni pneumococciche per cui non si consiglia di routine la vaccinazione per lo pneumococco.

Ai primi segni di impegno respiratorio si raccomanda la fisioterapia respiratoria, comprendente il drenaggio posturale, le percussioni,le vibrazioni e la tosse assistita (v. Cap. 65). Nei pazienti più anziani possono essere efficaci delle tecniche alternative di drenaggio delle vie aeree come cicli di respirazione attiva, il drenaggio autogenico, il sistema a valvola oscillatoria, la maschera per la pressione espiratoria positiva e la terapia con corazza meccanica. Per l'ostruzione reversibile delle vie aeree è opportuno che siano somministrati broncodilatatori per aerosol e/o per via orale e corticosteroidi per aerosol. L'O2 terapia è indicata per i pazienti con grave insufficienza respiratoria e ipossiemia. In genere, non è indicata la ventilazione meccanica per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica. Essa deve essere utilizzata nei pazienti in buone condizioni che presentano un'insufficienza respiratoria acuta, in associazione alla chirurgia polmonare, o nei pazienti in attesa di trapianto polmonare che presentano insufficienza respiratoria ipercapnica. Può anche essere di beneficio la ventilazione non invasiva a pressione positiva con maschera nasale o facciale. Non si devono utilizzare respiratori a pressione positiva intermittente perché possono causare pneumotorace.

Gli espettoranti orali sono molto usati, ma non si conosce bene la loro efficacia. I sedativi della tosse devono essere sconsigliati. È stato dimostrato che la somministrazione giornaliera a lungo termine di dornase alfa (deossiribonucleasi ricombinante umana) per via inalatoria riduce la velocità di deterioramento della funzionalità polmonare e diminuisce la frequenza degli attacchi respiratori acuti gravi e ricorrenti.

Il pneumotorace può essere trattato con il drenaggio mediante toracostomia. La toracotomia a cielo aperto o la toracoscopia con resezione delle bolle pleuriche e abrasione della superficie pleurica costituiscono i trattamenti efficaci del pneumotorace ricorrente.

L'emottisi massiva o ricorrente viene trattata con l'embolizzazione delle arterie bronchiali coinvolte.

Terapia farmacologica: i corticosteroidi per via orale sono indicati nei lattanti con forme protratte di bronchiolite e in quei pazienti con broncospasmo refrattario, aspergillosi broncopolmonare allergica e complicanze infiammatorie (p. es., artrite e vasculite). L'uso a lungo termine della terapia corticosteroidea a giorni alterni può rallentare il deterioramento della funzionalità polmonare; tuttavia, a causa delle complicanze da steroidi, essa non è raccomandata come trattamento di routine. I pazienti che ricevono corticosteroidi devono essere monitorizzati attentamente per l'eventuale comparsa di alterazioni del metabolismo glucidico e di rallentamento dell'accrescimento.

È stato dimostrato che l'ibuprofene, somministrato in dosi sufficienti a raggiungere una concentrazione massima plasmatica compresa tra 50 e 100 mg/ml per diversi anni, riduce la velocità di deterioramento della funzionalità respiratoria, soprattutto nei bambini dai 5 ai 13 anni. La dose appropriata deve essere individualizzata mediante studi di farmacocinetica.

Gli antibiotici devono essere utilizzati nei pazienti sintomatici per i batteri patogeni del tratto respiratorio, sulla base di esami colturali e antibiogrammi. Una penicillina penicillinasi-resistente (p. es., cloxacillina o dicloxacillina) o una cefalosporina (p. es., cefalexina) sono i farmaci di scelta per lo stafilococco. L'eritromicina, l'amoxicillina-clavulanato, l'ampicillina, le tetracicline, il trimetoprim/sulfametoxazolo o, a volte, il cloramfenicolo possono essere usati da soli o in combinazione per una terapia ambulatoriale protratta di affezioni respiratorie causate da microrganismi diversi. La ciprofloxacina è efficace contro ceppi sensibili di Pseudomonas. Per le riacutizzazioni polmonari gravi, specialmente nei pazienti colonizzati dallo Pseudomonas, si consiglia la terapia antibiotica per via parenterale, che spesso richiede il ricovero ospedaliero ma che può essere effettuata con sicurezza a casa in pazienti attentamente selezionati. Si usa l'associazione di un aminoglicoside (tobramicina, gentamicina) con una penicillina anti Pseudomonas EV. Può essere utile anche la somministrazione endovenosa di cefalosporine e antibiotici monobattamici con attività anti Pseudomonas. È necessario monitorizzare la concentrazione ematica degli aminoglicosidi e modificare il dosaggio per avere un livello massimo di 8-10 mg/ml (11-17 mmol/l) e valori minimi < 2 mg/ml (< 4 mmol/l). Generalmente la dose iniziale di tobramicina o gentamicina è di 7,5-10 mg/kg/die in tre somministrazioni, tuttavia dosi più alte (da 10 a 12 mg/kg/die) possono essere richieste per ottenere concentrazioni sieriche accettabili. Possono essere necessarie dosi elevate di alcune penicilline per ottenere dei livelli ematici adeguati dato l'incremento della clearance renale. L'obiettivo della terapia delle infezioni polmonari deve essere quello di migliorare la situazione clinica in modo tale da non rendere necessaria la somministrazione continuativa di antibiotici. Tuttavia, per alcuni pazienti ambulatoriali con frequenti riacutizzazioni respiratorie, può essere indicata la loro somministrazione per un lungo periodo. In pazienti selezionati può essere utile una terapia cronica con tobramicina per aerosol.

La terapia aerosolica con ribavirina deve essere considerata nei lattanti con infezione da virus respiratorio sinciziale.

I soggetti con insufficienza cardiaca destra sintomatica devono essere sottoposti a terapia con diuretici, riduzione di sale nella dieta e O2.

Chirurgia: la chirurgia può essere indicata per le bronchiettasie localizzate o le atelettasie non suscettibili di terapia medica, la poliposi nasale, la sinusite cronica, il sanguinamento di varici esofagee da ipertensione portale, colelitiasi, ostruzione intestinale per volvolo o invaginazione che non possono regredire con la terapia medica. Il trapianto di fegato è stato eseguito con successo in pazienti con interessamento epatico allo stadio terminale. I trapianti di cuore-polmoni e dei due polmoni sono stati effettuati con successo in pazienti con malattia cardiopolmonare avanzata.

  
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  • CORP-1187907-0000-MSD-W-07/2018
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