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Manuale MSD > Pediatria

19. PEDIATRIA

269. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE

IPERPLASIA SURRENALICA CONGENITA

(Sindrome adrenogenitale; virilizzazione surrenalica)

Consiste nella modificazione istologica risultante dalla aumentata increzione cronica di ACTH e nelle alterazioni sistemiche dovute al deficit di produzione di cortisolo.

(V. anche Amenorrea nel Cap. 235.)

L'incremento di ACTH è causato da livelli bassi di cortisolo, la cui sintesi è compromessa dall'assenza o dalla riduzione di uno dei cinque enzimi necessari per la sua produzione dal colesterolo. Ciascun blocco enzimatico determina un deficit caratteristico e l'accumulo di precursori specifici degli ormoni surrenalici (v. la Tab. 269-3). Nelle forme più comuni di iperplasia surrenalica congenita (SAG), i precursori prossimali al blocco enzimatico si accumulano e sono convogliati verso la sintesi di androgeni surrenalici. Quando il blocco enzimatico (p. es., il deficit di 21-idrossilasi) causa accumulo di androgeni, il disturbo che ne consegue è una forma virilizzante di SAG, causando gradi differenti di virilizzazione di un feto femmina affetto. Se il blocco enzimatico compromette la sintesi di androgeni, si ha una forma ipovirilizzante, per la virilizzazione inadeguata di un feto maschio affetto.

Diverse alterazioni autosomiche recessive possono essere causa di SAG. Un lattante affetto si può presentare con ambiguità dei genitali esterni, fornendo, quindi, pochi indizi diagnostici iniziali, perché un maschio ipovirilizzato e una femmina ipervirilizzata non possono essere distinti sulla base dell'esame obiettivo. L'esame dei genitali esterni rivela tipicamente una struttura simil-fallica, che sembra più lunga e più larga di un clitoride ma più piccola di un pene, un'apertura singola alla base di questo fallo, che è il seno urogenitale, e gradi diversi di fusione incompleta delle pieghe labio-scrotali. Livelli basali di 17-idrossiprogesterone > 8 ng/ml sono praticamente diagnostici di SAG dovuta a deficit di 21-idrossilasi. È necessario il test di stimolazione con ACTH per distinguere le varie cause di SAG. Le concentrazioni dei precursori degli ormoni surrenalici sono determinate prima e 30 minuti dopo la somministrazione EV di 250 mg di ACTH sintetico. L'incremento e il rapporto dei vari precursori sono diagnostici di ciascun difetto enzimatico.

In alcuni dei deficit enzimatici meno gravi (p. es., deficit della 21-idrossilasi a esordio tardivo o della 11-b-idrossilasi), la virilizzazione può non diventare evidente che nella tarda infanzia, nell'adolescenza o durante l'età adulta. I sintomi possono comprendere ingrossamento del pene o del clitoride, irsutismo, seborrea, abbassamento del tono della voce, accelerazione dell'accrescimento con chiusura precoce delle epifisi (cartilagini di accrescimento delle ossa lunghe) che comporta bassa statura, aumento delle masse muscolari, calvizie in sede temporale, amenorrea e oligomenorrea durante l'età adulta.

Deficit di 21-idrossilasi: questo deficit causa il 90% di tutti i casi di SAG. L'incidenza oscilla da 1/10000 a 1/15000 nati vivi. C'è aumentata produzione di progesterone, 17-OH-progesterone, deidroepiandrosterone (DHEA), che è un androgeno debole responsabile di mascolinizzazione dei lattanti di sesso femminile affetti, e androstendione, con cortisolo e aldosterone plasmatici in basse concentrazioni o assenti. I metaboliti urinari di questi precursori (17-ketosteroidi e pregnantriolo) sono presenti in quantità superiori alla norma. La ridotta secrezione di aldosterone determina perdita di sale con iponatremia e iperkaliemia; l'attività reninica plasmatica è, pertanto, elevata. Nei difetti enzimatici parziali, il deficit di aldosterone non viene espresso e i pazienti sono normonatriemici e normokaliemici. Si è riscontrata un'associazione non casuale con alcuni aplotipi HLA. È possibile effettuare sia la diagnosi che il trattamento prenatali. Si può anche rilevare lo stato di portatore (eterozigote) nei bambini e negli adulti.

La terapia del deficit di 21-idrossilasi si effettua con la somministrazione sostitutiva di glucocorticoidi (idrocortisone, cortisone acetato o prednisone) e, quando necessario, con il ripristino della omeostasi normale di sodio e potassio con i mineralcorticoidi. La somministrazione orale di idrocortisone (da 15 a 25 mg/m2 /die in 3 dosi) o prednisone (3-4 mg/m2 /die in 2 dosi) viene adeguata per mantenere i precursori degli androgeni entro l'intervallo appropriato per l'età. Il cortisone acetato IM da 18 a 36 mg/m2 ogni 3 giorni può anche essere utilizzato nei lattanti quando la terapia orale non è affidabile. La terapia è finalizzata alla normalizzazione sia dell'androstendione, del 17-OH-progesterone e della attività reninica plasmatici che dei metaboliti urinari (17-ketosteroidi e pregnantriolo). Il fludrocortisone per via orale (0,1 mg/die) va somministrato se c'è perdita di sale. I lattanti spesso richiedono un supplemento di sale per os. È difficile il monitoraggio stretto durante la terapia. L'ipertrattamento con glucocorticoidi determina la malattia di Cushing iatrogena, che si manifesta nell'infanzia con obesità, crescita ridotta e ritardo dell'età ossea. L'ipo-trattamento con glucocorticoidi non riesce a sopprimere la secrezione di ACTH con conseguente iperandrogenismo, che si manifesta nell'infanzia con virilizzazione e velocità di crescita superiore alla norma e infine interruzione precoce dell'accrescimento con bassa statura finale. Bisogna assicurare la compliance al trattamento, l'accrescimento deve essere rigorosamente monitorizzato e l'età ossea valutata ogni anno. I lattanti femmine affetti possono richiedere una ricostruzione chirurgica con clitoroplastica riduttiva e creazione di un'apertura vaginale. Spesso, un ulteriore intervento chirurgico è necessario da adulti, ma con una cura e un'attenzione particolare per le problematiche psico-sessuali, è possibile ottenere una vita sessuale normale e la fertilità.

Deficit di 11b-idrossilasi: questo deficit è responsabile del 3-5% di tutti i casi di SAG. Il profilo steroideo è caratterizzato dal l'incremento dell'11-deossicortisolo (e dei 17-idrossicorticosteroidi urinari) e del deossicorticosterone. A causa dell'attività mineralcorticoide del deossicorticosterone, i pazienti presentano ritenzione salina e ipertensione arteriosa con alkalosi ipokaliemica. L'attività reninica plasmatica è bassa. Si realizza anche virilizzazione. Il trattamento consiste nella terapia sostitutiva con cortisolo; può anche essere necessaria quella con mineralcorticoidi.

Deficit di 3b-idrossisteroidodeidrogenasi: questo disturbo molto raro comporta l'accumulo di DHEA, che viene convertito in testosterone perifericamente nel tessuto extrasurrenalico. Il trattamento consiste anche qui di glucocorticoidi con mineralcorticoidi quando necessario.

Deficit di colesterolo-desmolasi e di 17a-idrossilasi: questi disturbi provocano la virilizzazione dei lattanti femmine affetti e l'ipovirilizzazione di quelli maschi.

Deficit di corticosterone 18-metilossidasi di tipo II: la manifestazione è quella tipica della carenza di aldosterone: iperkaliemia cronica e bassa aldosteronemia. Non sono presenti alterazioni della differenziazione sessuale.

  
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  • CORP-1187907-0000-MSD-W-07/2018
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