Manuale Merck > Pediatria

19. PEDIATRIA

269. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE

IPOGONADISMO MASCHILE

Si tratta di una diminuita funzionalità dei testicoli (di origine endocrinologica, gametogenica o di entrambi), che provoca un ritardo della pubertà e/o un'insufficienza della riproduzione.

(Per le sindromi da resistenza agli androgeni, v. Stati intersessuali nel Cap. 261; per le alterazioni congenite dei testicoli e dello scroto v. Malformazioni renali e genitourinarie sempre nel Cap. 261.)

Sommario:

Classificazione
Sintomi e segni
Esami di laboratorio
Terapia


Classificazione

Gli ipogonadismi possono essere distinti in tre forme: (1) Nell'ipogonadismo primitivo (ipergonadotropo) il danno delle cellule di Leydig compromette la produzione di androgeni (testosterone) e/o altera i tubuli seminiferi, con conseguente oligospermia o azoospermia e aumento delle gonadotropine. (2) Nell'ipogonadismo secondario (ipogonadotropo) le alterazioni della ghiandola ipofisi o dell'ipotalamo compromettono la secrezione delle gonadotropine e questo può determinare impotenza e/o sterilità. (3) Nel caso della resistenza all'azione degli androgeni, la risposta agli androgeni disponibili è inadeguata (v. anche Stati intersessuali nel Cap. 261).

Ipogonadismo primitivo: la sindrome di Klinefelter, che è la causa più frequente di ipogonadismo primitivo, è una disgenesia dei tubuli seminiferi associata al cariotipo 47,XXY, in cui un cromosoma X supplementare è acquisito attraverso una non-disgiunzione meiotica materna (e in minor grado paterna). Gli aspetti clinici sono descritti sotto la voce Anomalie dei cromosomi sessuali nel Cap. 261. La diagnosi resta incompiuta nella maggior parte dei pazienti fino alla pubertà, quando si riscontra uno sviluppo sessuale inadeguato, oppure successivamente quando si compiono indagini sulla sterilità. Le gonadotropine sono elevate non appena si raggiunge l'epoca normale della pubertà, mentre il testosterone presenta livelli ematici ai limiti inferiori della norma o al di sotto della norma.

Nella anorchia bilaterale (sindrome dei testicoli scomparsi), i testicoli erano presumibilmente presenti ma si sono riassorbiti prima della nascita o subito dopo. Questi pazienti presentano genitali esterni normali e normali strutture derivanti dal dotto di Wolff ma sono privi di strutture derivanti dal dotto di Muller. Pertanto, il tessuto testicolare deve essere stato presente durante le prime 12 sett. di embriogenesi poiché la differenziazione testicolare si è realizzata e sono stati prodotti sia il testosterone che il fattore inibitorio mulleriano. Questi pazienti presentano un quadro clinico simile a quello del criptorchidismo bilaterale, a eccezione del fatto che non c'è incremento del testosterone ematico dopo somministrazione parenterale di gonadotropina corionica umana (hCG).

È indicata la correzione precoce del criptorchidismo per cercare di prevenire neoplasie maligne o la torsione testicolare. (V. anche i testicoli ritenuti sotto Malformazioni renali e genitourinarie nel Cap. 261.)

Nella aplasia delle cellule di Leydig, l'assenza congenita delle cellule di Leydig è una causa di pseudoermafroditismo maschile associato ad ambiguità dei genitali esterni. Nonostante ci sia un certo sviluppo del dotto di Wolff, si ha una produzione di testosterone non sufficiente a indurre la differenziazione normale in senso maschile dei genitali esterni. Le strutture mulleriane sono assenti a causa della produzione normale da parte delle cellule del Sertoli dell'ormone inibitore delle strutture mulleriane. Si riscontrano concentrazioni elevate di gonadotropine e basse di testosterone e non c'è l'aumento del testosterone circolante dopo iniezioni di hCG.

La sindrome di Noonan (sindrome di Turner maschile) si può manifestare sporadicamente o come una malattia autosomica dominante. Le anomalie somatiche comprendono l'iperelasticità della pelle, l'ipertelorismo, la ptosi, l'impianto basso delle orecchie, bassa statura, 4o osso metacarpale corto, palato ogivale e anomalie cardiovascolari principalmente del settore destro come la stenosi valvolare polmonare e la pervietà interatriale. I testicoli sono spesso piccoli o criptorchidi. Il testosterone ematico può essere basso con elevati livelli di gonadotropine.

Circa l'80% dei maschi affetti da distrofia miotonica ha un'insufficienza testicolare primitiva, con delle biopsie testicolari che mostrano disturbi della spermatogenesi, ialinizzazione e fibrosi. Insieme alla debolezza e all'atrofia muscolare, si possono riscontrare calvizie frontale, ritardo mentale, cataratta, diabete mellito, ipoparatiroidismo primitivo e iperostosi cranica. Come per le altre cause di ipogonadismo primitivo, le gonadotropine sono elevate e i livelli di testosterone sono bassi o al limite inferiore della normalità.

Patologie dei tubuli seminiferi negli adulti: l'oligospermia o l'azoospermia associati a sterilità possono essere riscontrate in uomini che presentano una insufficienza idiopatica dei tubuli seminiferi o secondaria a infezioni testicolari (p. es. parotite o gonorrea), criptorchidismo, uremia, agenti antineoplastici, alcolismo, irradiazione, lesioni vascolari o traumi. Oltre all'analisi dello sperma alterata, possono essere elevati i livelli sierici dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), anche se è possibile che siano normali nel caso di oligospermia lieve. Le concentrazioni sieriche di testosterone e dell'ormone luteinizzante (LH) sono di solito normali, sebbene ci possa essere un eccessivo incremento dell'LH in seguito alla stimolazione con l'ormone che favorisce il rilascio delle gonadotropine (GnRH), che suggerisce una lieve insufficienza di androgeni. Negli adolescenti o negli adulti, un campione di sperma raccolto mediante masturbazione dopo 2 giorni di astinenza dall'eiaculazione fornisce un eccellente indice della funzione dei tubuli seminiferi. Lo sperma normale ha un volume che va da 1 a 6 ml, > 20 106 spermatozoi/ml, dei quali il 60% presenta una morfologia normale ed è mobile (v. anche Alterazioni del liquido seminale nel Cap. 245).

Difetti enzimatici: sono stati descritti dei difetti di tutti i processi enzimatici necessari alla produzione di diidrotestosterone. Questi difetti congeniti possono associarsi a iperplasia surrenalica congenita e possono determinare gradi differenti di ambiguità dei genitali esterni, cioè lo pseudoermafroditismo maschile.

Ipogonadismo secondario: il panipopituitarismo si può verificare per un substrato anatomico o congenito, così come nella displasia setto-ottica o nella malformazione di Dandy-Walker, determinando deficit dei fattori di liberazione ipotalamici o degli ormoni ipofisari. L'ipopituitarismo acquisito può conseguire a tumori benigni e maligni o al trattamento di questi, a malattie vascolari, a processi infiltrativi come la sarcoidosi o l'istiocitosi a cellule di Langerhans, a infezioni come encefalite o meningite e a trauma. L'ipopituitarismo nell'infanzia può causare ritardo di accrescimento, ipotiroidismo, diabete insipido, iposurrenalismo e assenza di sviluppo sessuale al momento fisiologico della pubertà. L'ipopituitarismo acquisito negli adulti può causare ipotiroidismo, diabete insipido, iposurrenalismo, impotenza, riduzione della libido e atrofia testicolare. Questi disturbi possono essere rilevati mediante lo studio di immagini del SNC. I deficit ormonali possono essere differenti e multipli, a seconda che dipendano dall'ipofisi anteriore o dalla posteriore.

La sindrome di Kallmann è caratterizzata da anosmia dovuta ad agenesia dei lobi olfattori e ipogonadismo secondario al deficit del GnRH ipotalamico. La causa è l'assenza di migrazione dei neuroni fetali che secernono GnRH dal placode olfattivo all'ipotalamo. L'eredità è generalmente legata al sesso. Le altre manifestazioni comprendono micropene e criptorchidismo associati a difetti della linea mediana e ad agenesia renale unilaterale.

Il ritardo costituzionale della pubertà consiste nell'assenza dello sviluppo puberale in un ragazzo di almeno 14 anni (v. Bassa statura da ipopituitarismo). Spesso c'è una storia familiare di ritardo dello sviluppo sessuale in un genitore o un fratello. La maggior parte dei ragazzi presenta qualche evidenza di maturità sessuale verso i 18 anni o quando l'età scheletrica raggiunge i 12 anni, età media in cui si inizia a rilevare l'ingrossamento testicolare. Questi ragazzi generalmente presentano bassa statura durante l'infanzia e/o l'adolescenza ma alla fine raggiungono l'altezza geneticamente stabilita. La diagnosi di ritardo costituzionale è di esclusione; cioè, bisogna escludere il deficit di GH, l'ipotiroidismo, l'ipogonadismo, sia primitivo che da deficit di gonadotropine. Tipicamente, i bambini con ritardo costituzionale hanno una velocità di crescita in altezza quasi normale con un andamento della curva parallelo a quello dei percentili inferiori. Quando l'età ossea è riportata sulla curva di crescita, essa è essenzialmente sovrapponibile al percentile dell'altezza genetica.

Nel deficit isolato di LH (sindrome dell'eunuco fertile), i pazienti hanno una perdita isolata della secrezione di LH mentre la secrezione di FSH rimane normale. Alla pubertà questi ragazzi presentano un crescita dei testicoli, poiché la maggior parte del volume testicolare è rappresentata dai tubuli seminiferi che sono sensibili all'FSH. Si può avere la spermatogenesi man mano che lo sviluppo tubulare prosegue. Tuttavia, l'assenza dell'LH determina l'atrofia delle cellule di Leydig e il deficit di testosterone. Perciò, questi pazienti non sviluppano i caratteri sessuali secondari normali e continuano a crescere, raggiungendo delle proporzioni eunucoidi per la mancata saldatura epifisaria.

La sindrome di Prader-Willi è caratterizzata da riduzione dei movimenti fetali, obesità, ipotonia muscolare, ritardo mentale e ipogonadismo ipogonadotropo. La sindrome è causata dalla delezione o alterazione di un gene o di geni del braccio lungo prossimale del cromosoma paterno 15 o dalla disomia materna del cromosoma 15. Le alterazioni dello sviluppo durante la prima infanzia comprendono difficoltà di accrescimento per ipotonia e problemi alimentari, che generalmente migliorano dopo i 6-12 mesi di vita. Dal dodicesimo-diciottesimo mese in poi, una iperfagia incontrollabile determina incremento ponderale ingravescente e problemi psicologici, così che una fame insaziabile con obesità pletorica diventano l'aspetto clinico più evidente. Il rapido aumento ponderale continua ma si associa a bassa statura finale nel paziente adulto. Gli aspetti comportamentali comprendono labilità emotiva, scarsa e grossolana abilità motoria, alterazioni cognitive e fame insaziabile. Tra le alterazioni facciali si riscontra una distanza bitemporale ridotta, occhi a mandorla e una bocca con il labbro superiore sottile e le commissure rivolte in basso. Sono presenti ipogonadismo ipogonadotropo, criptorchidismo e pene e scroto ipoplasici nei maschi o labbra vulvari ipoplasiche nelle femmine. Le alterazioni scheletriche comprendono scoliosi, cifosi e osteopenia. Tra le anomalie degli arti si riscontrano mani e piedi piccoli.

Sia malattie acute che disturbi sistemici cronici, come l'insufficienza renale o l'anoressia nervosa, possono essere associati a ipogonadismo ipogonadotropo, che migliora dopo la guarigione dal disturbo sottostante.

Sintomi e segni

L'età d'esordio dei deficit degli steroidi sessuali condiziona la presentazione clinica.

Il deficit di androgeni o della funzione di questi nel primo trimestre (< 12 sett. intrauterine) causa una differenziazione inadeguata dei dotti di Wolff interni e dei genitali esterni. Le manifestazioni cliniche possono andare dalla ambiguità dei genitali esterni o pseudoermafroditismo maschile alla femminilizzazione totale dei genitali esterni.

Il deficit di androgeni nel secondo e terzo trimestre può causare micropene e discesa testicolare incompleta o assente.

Nell'infanzia, il deficit di androgeni comporta poche conseguenze, ma se si verifica al momento in cui è attesa la pubertà, lo sviluppo sessuale secondario viene compromesso. I pazienti con ipogonadismo hanno uno scarso sviluppo muscolare, un timbro di voce alto, crescita inadeguata del pene e dei testicoli, scroto piccolo, peli pubici e ascellari radi e assenza di peli sul corpo. Essi possono sviluppare ginecomastia e raggiungere proporzioni scheletriche eunucoidi (apertura delle braccia > altezza di 5 cm; distanza pube-suolo > distanza pube-vertice di 5 cm) dovuto alla saldatura ritardata delle epifisi e alla crescita continua delle ossa lunghe.

Negli adulti, la carenza di androgeni si manifesta variamente a seconda del grado e della sua durata. Sono comuni la diminuzione della libido, della potenza sessuale e in generale della forza. In un ipogonadismo di lunga durata si possono verificare atrofia testicolare, comparsa di piccole rughe attorno agli occhi e alle labbra e una rada villosità. Si possono sviluppare, inoltre, osteopenia e ginecomastia.

Esami di laboratorio

Determinazione del testosterone sierico: le concentrazioni di testosterone aumentano durante tutta la pubertà da < 20 ng/dl (< 0,7 nmol/l) a valori compresi tra 300 e 1200 ng/dl (10,5 e 41,5 nmol/l) nell'età adulta. La secrezione del testosterone sierico è pulsatile e circadiana. Nella seconda parte della pubertà, i livelli sono più elevati di notte che di giorno. Un singolo prelievo ematico è sufficiente per stabilire se i livelli di testosterone circolante sono normali. Poichè il 98% del testosterone è legato a proteine di trasporto nel sangue (testosterone-binding globulin), le alterazioni dei livelli di queste proteine inficiano la concentrazione del testosterone ematico totale.

Determinazione dei livelli sierici dell'ormone luteinizzante (LH) e del follicolo-stimolante (FSH): l'LH e l'FSH devono essere determinati in tre campioni di sangue prelevati a distanza di 20 minuti poiché le secrezioni pulsatili si verificano a intervalli di 90-120 minuti e si deve documentare la loro presenza o assenza. Le concentrazioni sieriche di LH e FSH sono in genere < 5 mUI/ml prima della pubertà, presentano un incremento notturno nell'ultima parte della pubertà e fluttuano in modo pulsatile tra valori di 5 e 20 mUI/ml negli adulti. Nei maschi adulti con livelli ematici bassi di testosterone e alti di gonadotropine, si deve sospettare un'insufficienza testicolare primitiva, mentre livelli di gonadotropine bassi o normali e bassi di testosterone indicano un disturbo ipotalamico o ipofisario. Nei bambini con bassa statura e sviluppo puberale ritardato, i livelli bassi di testosterone e gonadotropine possono anche essere compatibili di ritardo costituzionale.

Test di stimolazione con la gonadotropina corionica umana (hCG): l'hCG stimola le cellule di Leydig, così come fa l'LH, con cui condivide una subunità della sua struttura, e la produzione testicolare di testosterone. Il test di stimolazione con hCG serve a valutare l'integrità della funzione testicolare e consiste nel somministrare 500 UI/ 1,7 m2 negli adulti o 100 UI/kg nei bambini di hCG. I livelli di testosterone dovrebbero almeno raddoppiare dopo 3-4 giorni.

Test con citrato di clomifene: il clomifene citrato è un estrogeno debole che inibisce il legame dell'estradiolo ai recettori degli estrogeni e quindi l'attivazione recettoriale. Poichè l'estradiolo è un inibitore importante della secrezione delle gonadotropine plasmatiche, il blocco recettoriale da parte del clomifene determina una riduzione del feedback negativo sulla secrezione delle gonadotropine da parte degli estrogeni circolanti. La risposta normale di tipo adulto al clomifene citrato, 100 mg PO bid, consiste in un incremento del 50%-250% dell'LH, del 30-200% dell'FSH e del 30-200% del testosterone. Questi incrementi sono ridotti o assenti nel caso di disturbi ipotalamici o ipofisari.

Test di stimolazione con ormone stimolante le gonadotropine (GnRH): la somministrazione di 100 mg (2,5 mg/kg nei bambini) di GnRH mediante iniezione EV rapida stimola in modo diretto l'ipofisi a secernere LH e FSH, che vengono determinati ogni 20-30 minuti per 2 ore. La risposta al GnRH negli adulti consiste soprattutto nell'aumento dell'FSH con uno scarso o assente incremento dell'LH. Durante la pubertà, l'LH e l'FSH aumentano più o meno allo stesso modo di due o tre volte. Nell'età adulta, l'LH aumenta di due-cinque volte rispetto al valore di base, mentre l'FSH aumenta di due volte. Nei pazienti con ipopituitarismo questo test determina un aumento inadeguato o assente di gonadotropine, mentre i pazienti con malattie ipotalamiche possono presentare un aumento normale o insufficiente, dovuto quest'ultimo all'atrofia gonadotropica da stimolazione endogena di GnRH insufficiente. Nei pazienti con malattie ipotalamiche, come la sindrome di Kallmann (v. sopra), la somministrazione di boli ripetuti di GnRH può riportare la secrezione gonadotropica ai livelli normali.

Biopsia testicolare: è raramente necessaria per la diagnosi di un ipogonadismo. È generalmente riservata agli uomini che presentano azoospermia pur avendo testicoli di grandezza normale per distinguere tra l'ostruzione duttale e la carenza di spermatogenesi.

Terapia

La terapia dei pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo deve essere indirizzata a correggere la disfunzione ipotalamo-ipofisaria sottostante, se non si è trovato altro.

I bambini con pubertà ritardata costituzionale, che raggiungono i 15 anni senza nessun'evidenza di sviluppo puberale, possono essere trattati con testosterone enantato alla dose di 50 mg IM 1 volta/mese per 4-8 mesi. Queste dosi basse determineranno un certo grado di virilizzazione e stimoleranno la pubertà senza compromettere la potenziale altezza definitiva.

Gli adolescenti con deficit di androgeni devono essere trattati con testosterone enantato o cipionato iniettabile a lunga durata d'azione in una dose da incrementare in un periodo di 18-24 mesi da 50 fino a 200 mg q 2-4 sett.

Gli adulti con deficit androgenico devono essere trattati fino al periodo della normale andropausa con una dose di 200 mg di testosterone iniettabile q 2-4 sett. oppure con testosterone per via transdermica mediante cerotto, due cerotti al giorno a meno che non ci sia una controindicazione maggiore. Gli effetti collaterali potenziali sono la ritenzione idrica, l'acne e occasionalmente la ginecomastia transitoria. La terapia previene o riduce il rischio di osteopenia e instabilità vasomotoria, aumenta la libido e previene l'impotenza. Gli androgeni per via orale non devono essere utilizzati perché comportano il rischio di insufficienza epatocellulare o di oncogenesi. Gli uomini con ipogonadismo ipogonadotropo che vogliono stimolare la spermatogenesi possono essere trattati con gonadotropine menopausali che contengono 75 UI di FSH e LH alla dose di 1-2 fiale IM 3 volte/sett. insieme a 2000 UI di hCG IM 3 volte/sett. Questo trattamento deve essere effettuato per almeno 3 mesi per attivare la spermatogenesi. In alternativa, può essere sperimentata la somministrazione sottocutanea di GnRH mediante una pompa da infusione portatile, se è presente una riserva gonadotropa sufficiente, come nella sindrome di Kallmann.

La terapia della sindrome di Kallmann con gonadotropina corionica (hCG) può correggere il criptorchidismo e ristabilire la fertilità, anche in maschi adulti. La terapia pulsatile con GnRH erogato per via sottocutanea in pompa portatile stimola la secrezione endogena di steroidi sessuali, la progressiva virilizzazione e anche la fertilità.

Nel deficit isolato di FSH, la saldatura delle epifisi viene indotta normalmente dal testosterone attraverso la sua conversione a estrogeno mediata dall'aromatasi.

  
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  • CORP-1045510-0000-MSD-W-06/2014
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