Manuale MSD di Geriatria > Malattie metaboliche ed endocrine

SEZIONE 8

8. MALATTIE METABOLICHE ED ENDOCRINE

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DISORDINI DELLE LIPOPROTEINE

I più frequenti disordini delle lipoproteine sono l’ipercolesterolemia (iperlipoproteinemia di tipo II), l’ipertrigliceridemia (soprattutto le iperlipoproteinemie di tipo IV e V), l’ipoalfalipoproteinemia e l’aumento dei livelli di lipoproteina(a) (Lp[a]). Tuttavia, l’ipercolesterolemia e l’ipoalfalipoproteinemia possono non avere negli anziani la stessa prevalenza che hanno nella popolazione generale, perché il rischio di mortalità è così elevato che i pazienti affetti da queste patologie non sopravvivono fino all’età avanzata.

L’associazione tra la presenza di livelli di colesterolo elevati e la malattia coronarica (Coronary Artery Disease, CAD (Vedi: "MALATTIA CORONARICA" .)), i cui tassi di prevalenza e mortalità aumentano con l’età, ormai è stabilita ampiamente. Gli alti livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C) e di Lp(a), insieme ai bassi livelli (< 35 mg/dl [< 0,91 mmol/l]) di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C) sono fattori di rischio positivi, indipendenti e significativi per la CAD e l’aterosclerosi carotidea. Gli alti livelli (≥ 60 mg/dl [≥ 1,55 mmol/l]) di HDL-C sono, invece, un fattore di rischio negativo, significativo e indipendente. In ogni modo, il rapporto tra colesterolo totale (CT) e HDL-C è un indice più attendibile del rischio di CAD, rispetto ai livelli di CT o di LDL-C presi singolarmente; negli uomini, il rischio è più elevato quando il rapporto è > 6,4 e nelle donne quando è > 5,6.

Nell’anziano, il valore predittivo di una colesterolemia elevata per determinare il rischio di CAD non è del tutto chiaro e l’importanza di ridurre la colesterolemia (in termini di qualità della vita, morbilità e mortalità) è in discussione. Alcuni studi suggeriscono che l’ipercolesterolemia sia un importante fattore di rischio per CAD negli anziani, altri che il rischio diminuisca con l’età e altri ancora l’esistenza di una relazione a U nella quale sia i livelli di colesterolo elevati, sia quelli bassi, sono associati a un aumento del rischio di morbilità e mortalità. Da alcuni studi emergono differenze di sesso: negli uomini anziani, il tasso di mortalità è risultato minimo con un livello di CT di 215 mg/dl (5,55 mmol/l), mentre nelle donne di 270-280 mg/dl (7,00-7,25 mmol/l).

È possibile che esista una relazione a U anche tra la colesterolemia e la morte causata da ictus. L’ipercolesterolemia è stata messa in relazione con un aumento del rischio di morte dovuta a ictus non emorragico, mentre i bassi livelli di colesterolo sono stati associati con un aumento del rischio di morte da ictus emorragico.

Gli studi sui trattamenti ipolipemizzanti negli anziani e, in particolare, gli studi di prevenzione primaria, non hanno dimostrato in maniera inequivocabile una riduzione significativa del tasso generale di mortalità. Tuttavia, la maggior parte degli studi ha messo in evidenza che, nei pazienti colpiti da un pregresso infarto miocardico (Myocardial Infarction, MI) o affetti da CAD emodinamicamente significativa, la riduzione dei livelli lipidici è in grado di arrestare o di far regredire la progressione della malattia, oltre a ridurre l’incidenza degli eventi coronarici, la mortalità per CAD e la mortalità per tutte le cause.

Classificazione ed eziologia

I disordini delle lipoproteine possono essere primari (di solito sono familiari e generalmente vengono classificati in base al pattern dell’elevazione lipoproteica,( v.  TABELLA 63-1) o secondari. Tuttavia, esiste spesso una correlazione tra fattori genetici e fattori secondari, come diversi farmaci e patologie (v.  TABELLA 63-2), la dieta, l’obesità, l’attività fisica, il consumo di alcol e il fumo di sigaretta.

La causa più frequente di ipercolesterolemia secondaria probabilmente è una dieta ad alto contenuto di grassi saturi o di colesterolo, indipendentemente dall’esistenza o meno di una tendenza poligenica all’ipercolesterolemia. L’ipotiroidismo occulto (con tiroxina normale e livelli elevati di ormone tireostimolante) è una causa relativamente comune di aumento del CT e dell’LDL-C ed è associato con un aumento del rischio di MI prematuro.

Nell’anziano, le cause più frequenti di ipertrigliceridemia secondaria sono il consumo eccessivo di alcol, la terapia suppletiva con estrogeni esogeni, il diabete scarsamente controllato, l’uremia, l’assunzione di corticosteroidi e la terapia con β-bloccanti. Il fumo, la terapia steroidea androgenica, la limitazione marcata dell’attività fisica o l’obesità patologica possono provocare la riduzione isolata dei livelli di HDL-C, con livelli di trigliceridi (TG) normali.

L’obesità generalizzata può causare un aumento della trigliceridemia senza aumento della colesterolemia e, nelle persone > 60 anni, può non essere responsabile di un aumento del rischio di CAD. Tuttavia, l’obesità dell’addome e del tronco (pattern maschile) sembra sia correlata con un aumento del rischio.

Età e sesso hanno notevole influenza sui livelli lipidici. Nelle persone che vivono nella maggior parte dei paesi industrializzati, i livelli di colesterolo e di TG aumentano nel corso dell’età media. Negli uomini, il livello medio del CT aumenta fino a circa 50 anni di età, dopo i quali rimane costante, per poi ridursi a partire da circa 70 anni. Nelle donne, il livello aumenta più gradualmente fino all’età di 65-69 anni, poi diminuisce. A partire dall’età di circa 55-60 anni, le donne hanno una colesterolemia totale più alta degli uomini. L’aumento del CT legato all’età, particolarmente nelle donne, è la conseguenza principale di un aumento dei livelli di LDL-C e, in misura molto minore, di un piccolo aumento dei livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassissima densità (Very-Low-Density Lipoprotein Cholesterol, VLDL-C).

I livelli di TG aumentano progressivamente dalla nascita all’età adulta e il tasso di incremento è maggiore negli uomini che nelle donne. La trigliceridemia aumenta fino all’età di 55 anni negli uomini e pressappoco fino ai 70 anni nelle donne, poi diminuisce, più gradualmente negli uomini.

Nel sesso maschile, i livelli medi di HDL-C si riducono al momento della pubertà, aumentano a circa 45 anni e poi si stabilizzano intorno ai 50-59 anni. Queste modificazioni possono essere un effetto del testosterone; generalmente, negli uomini adulti, i livelli plasmatici del testosterone e dell’HDL-C sono correlati positivamente. Dopo la pubertà, le donne hanno livelli di HDL-C più elevati rispetto agli uomini, nonostante una loro riduzione dopo i 65 anni.

Rispetto agli uomini, le donne in età fertile hanno livelli di LDL-C più bassi e livelli di HDL-C più elevati, in parte per effetto degli estrogeni endogeni. Questa differenza può contribuire al tasso inferiore di CAD che si osserva nelle donne prima della menopausa. Al momento della menopausa (sia essa naturale o chirurgica), le donne perdono questo effetto protettivo nei confronti della CAD: i livelli di LDL-C e di Lp(a) aumentano e quelli di HDL-C diminuiscono.

Diagnosi

Nei pazienti che hanno avuto un MI, un ictus o altre manifestazioni di aterosclerosi significativa (p. es., arteriopatia periferica, stenosi carotidea) prima dei 60 anni di età, è necessario eseguire uno screening per le dislipidemie familiari. Nei pazienti con pregresso MI, pregresso ictus o affetti da CAD, come pure in quelli che hanno altri fattori di rischio maggiori per CAD, è necessario misurare i livelli sierici di Lp(a), perché probabilmente il loro aumento ha un effetto sinergico con altri fattori di rischio. Se viene identificata un’alterazione delle lipoproteine, il medico deve cercare di stabilire se il disordine è primitivo o secondario e valutare il paziente alla ricerca di altri fattori di rischio per CAD (p. es., fumo, ipertensione, dieta ricca di lipidi, inattività fisica). Se è possibile escludere la presenza di cause secondarie, generalmente il paziente è affetto da una delle iperlipoproteinemie familiari comuni.

I criteri da utilizzare per lo screening e l’identificazione dell’ipercolesterolemia sono piuttosto controversi. Il National Cholesterol Education Program (NCEP) fornisce le linee guida per l’identificazione dell’aumento dei livelli di CT e LDL-C (v.  TABELLA 63-3) e della riduzione e dell’aumento dei livelli di HDL-C.

Secondo il NCEP, per classificare un paziente dal punto di vista clinico non bisogna utilizzare un unico valore di colesterolemia, perché i livelli possono variare da un giorno all’altro. Se con il primo test di screening si rileva un’alterazione, è raccomandata l’esecuzione successiva di altri due test. Il NCEP non fornisce linee guida differenziate in base alle diverse fasce di età; le sue indicazioni si basano su dati relativi a persone di media età e non tengono conto dell’aumento dei lipidi sierici che si verifica con il passare degli anni. (In conseguenza di ciò, il 60% degli individui con > 65 anni verrebbe classificato tra i candidati al trattamento.)

Al contrario, le linee guida dell’American College of Physicians raccomandano soltanto l’esecuzione di una singola determinazione del CT, per l’identificazione dei pazienti che potrebbero trarre beneficio dalla terapia ipolipemizzante. In queste linee guida si fa rilevare che non esistono prove sufficienti a raccomandare o a scoraggiare l’esecuzione di uno screening di prevenzione primaria negli uomini e nelle donne di età compresa tra i 65 e i 75 anni e che lo screening non è raccomandato nelle persone con > 75 anni.

Quando si esegue lo screening nelle persone anziane, è necessario ottenere un profilo lipidico completo. In molti anziani, il motivo principale della presenza di alti livelli di CT è l’aumento dei livelli di HDL-C, non di quelli di LDL-C; pertanto, il loro rischio di CAD è diminuito, non aumentato. Alcuni soggetti hanno CT e TG normali, ma un livello di HDL-C al di sotto del 10° percentile: di conseguenza hanno un rischio di CAD particolarmente elevato.

La trigliceridemia può essere misurata con precisione soltanto dopo un digiuno. Se il suo valore è < 400 mg/dl (< 4,52 mmol/l), la quota del profilo lipidico dovuta al LDL-C può essere calcolata utilizzando l’equazione di Friedewald: LDL-C = CT − [HDL-C + (TG/5)].

In genere, il dosaggio delle lipoproteine basali non può essere determinato nelle seguenti situazioni: durante un episodio febbrile o un’infezione rilevante; entro le 4 settimane successive a MI acuto, a ictus o a intervento chirurgico importante; immediatamente dopo l’ingestione acuta di quantità eccessive di alcol; nel diabete mellito gravemente non controllato (glicemia a digiuno > 250 mg/dl (> 13,9 mmol/l), Hb glicosilata > 9%); durante un calo ponderale rapido.

Alcuni reperti caratteristici (p. es., xantomi tendinei, tuberosi o palmari piani; arco corneale giovanile) sono utili dal punto di vista diagnostico (v.  TABELLA 63-1). L’obesità (con o senza ipertensione essenziale), l’intolleranza al glucoso e l’iperuricemia possono indicare la presenza di un’ipertrigliceridemia o di un’ipoalfalipoproteinemia primitiva.

I disordini secondari delle lipoproteine sono piuttosto frequenti, anche tra i pazienti affetti da un’alterazione lipoproteica primitiva ben definita e possono esacerbare l’espressione della patologia primitiva, particolarmente dell’ipertrigliceridemia grave. Di conseguenza, quando viene diagnosticato per la prima volta un disordine primitivo delle lipoproteine, è necessario eseguire l’esame obiettivo e raccogliere notizie anamnestiche riguardanti i farmaci, l’attività lavorativa, la familiarità, l’alimentazione e il consumo di alcol. Bisogna inoltre dosare i livelli di tiroxina e di ormone tireostimolante, l’azotemia, la creatininemia e la glicemia a digiuno ed eseguire l’analisi delle urine e i test di funzionalità epatica.

Terapia

Le linee guida del NCEP raccomandano di trattare le persone appartenenti al quintile più elevato dei livelli di CT (anche se, nell’anziano, l’uso della colesterolemia totale può essere ingannevole) e le persone con livelli di LDL-C ≥ 160 mg/dl (≥ 4,14 mmol/l) o anche con valori inferiori, a seconda del numero di fattori di rischio per CAD e della presenza di CAD o di un’altra patologia ateromatosa. I pazienti vengono considerati ad alto rischio se hanno due o più fattori di rischio per CAD (età > 45 anni per gli uomini o > 55 anni per le donne, menopausa precoce in assenza di terapia estrogenica sostitutiva, familiarità per CAD, fumo di sigaretta, ipertensione, bassi livelli di HDL-C e diabete). Se i livelli di HDL-C sono ≥ 60 mg/dl (≥ 1,55 mmol/l), si sottrae un fattore di rischio.

In sostanza, le raccomandazioni del NCEP per l’istituzione della terapia dietetica o farmacologica si basano sui livelli di LDL-C (v.  TABELLA 63-3). Gli obiettivi del trattamento sono la riduzione dei livelli di CT e LDL-C ai valori raccomandati, la riduzione dei livelli di TG a < 500 mg/dl (< 5,65 mmol/l), in modo da evitare la pancreatite, e l’aumento dei livelli di HDL-C a > 35 mg/dl (> 0,91 mmol/l), preferibilmente a ≥ 40 mg/dl (≥ 1,03 mmol/l). Per le donne in post-menopausa, la concentrazione elevata di TG costituisce un importante fattore di rischio indipendente per CAD; è verosimile, pertanto, che ridurne il valore a < 250 mg/dl (< 2,82 mmol/l) sia un provvedimento da non tralasciare.

Poiché le linee guida del NCEP non sono basate su dati sugli anziani, né sono concepite specificamente per essi, al momento di decidere se trattare o meno un anziano con un’alterazione lipoproteica bisogna considerare diversi fattori:

  • le decisioni non devono tener conto soprattutto dell’età del paziente. Molti anziani fisiologicamente e mentalmente sono molto più giovani della loro età cronologica.
  • Alcuni effetti positivi del trattamento si possono avere quasi immediatamente: la riduzione significativa dei livelli di LDL-C può portare all’aumento della produzione di ossido nitroso (un potente vasodilatatore) da parte delle cellule endoteliali e può ridurre l’aggregazione piastrinica; la riduzione significativa dei livelli di TG riduce decisamente l’attività dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno e aumenta la fibrinolisi. Spesso il trattamento arresta la progressione delle lesioni aterosclerotiche o ne induce la regressione entro 1 o 2 anni.
  • Se i pazienti sono affetti da altre condizioni patologiche che ne limitano l’aspettativa di vita, il trattamento ipolipemizzante aggressivo può essere inappropriato o meno utile.
  • I pazienti anziani che assumono molti farmaci è meno probabile che seguano scrupolosamente i regimi terapeutici e, nel loro caso, il rischio di interazioni tra farmaci è aumentato. Sebbene, per alcuni pazienti, la terapia ipolipemizzante possa ridurre i costi a lungo termine, gli anziani con reddito fisso possono avere difficoltà a permettersi i farmaci più efficaci e meglio tollerati.
  • Le diete ipolipemizzanti rigide possono essere efficaci negli anziani, ma possono provocare o esacerbare uno stato di malnutrizione, eventualità che può verificarsi anche con la restrizione alimentare volontaria. Una dieta povera di grassi che sia poco appetitosa può causare anoressia e, in ultimo, far insorgere carenze nutrizionali. Probabilmente la morbilità potenziale della malnutrizione proteico-energetica è superiore a quella dell’ipercolesterolemia moderata.

Terapia dietetica: poiché gli anziani hanno difficoltà a mantenere un apporto calorico e proteico adeguato e sono a rischio di malnutrizione, in genere è consigliabile un approccio piuttosto cauto alla terapia dietetica (v.  TABELLA 63-4). Si può consigliare loro di togliere il grasso dalla carne, di aumentare il consumo di pesce, prodotti di soia e fagioli, di evitare i cibi fritti e di usare i grassi monoinsaturi (p. es., olio di oliva). Anche gli alimenti ricchi di fibre solubili (p. es., crusca d’avena) può ridurre i livelli lipidici. I fitosteroli, presenti nei prodotti di soia, e gli esteri dello stanolo, nella margarina, riducono l’assorbimento del colesterolo.

Per alcuni pazienti può essere preferibile una dieta stretta. Nel programma di trattamento bisogna inserire un’attività fisica di tipo aerobico, poiché senza di essa gli effetti benefici della dieta possono essere limitati. Prima di istituire una terapia farmacologica, è bene fare un tentativo di 6 mesi con una dieta a basso contenuto di grassi saturi e di colesterolo.

Per i pazienti con un alto livello di LDL-C, l’American Heart Association e il NCEP raccomandano una dieta a due gradini (v.  TABELLA 63-5). I pazienti ad alto rischio devono cominciare dal gradino 1. I pazienti che stanno già seguendo una dieta equivalente a quella del gradino 1 devono cominciare dal gradino 2. Le persone anziane possono avere difficoltà a consumare un quantitativo adeguato di calorie e di proteine, quindi la loro alimentazione deve essere modificata con cautela. Ad ogni modo, le linee guida alimentari relative ai gradini 1 e 2 e l’approccio pratico mostrato nella Tab. 63-4 devono risultare sicuri per la maggior parte degli anziani. È possibile che la piena efficacia della terapia dietetica, per entrambi i gradini, non venga raggiunta prima di 8-12 sett.; di conseguenza, i pazienti devono passare al gradino 2 soltanto se l’obiettivo terapeutico non viene raggiunto in questo intervallo di tempo. Il calo ponderale contribuisce ad abbassare i livelli di CT, LDL-C e TG, ma negli anziani è difficile da ottenere almeno quanto nei soggetti più giovani.

Per i pazienti con ipertrigliceridemia, bassi livelli di HDL-C e aumento del rischio di CAD, gli interventi dietetici sono importanti. L’obiettivo principale è l’aumento del HDL-C, anche se la sola riduzione dei TG può essere valida per le donne > 50 anni. Quando i livelli di TG sono > 1000 mg/dl (> 11,29 mmol/l), una netta riduzione dell’assunzione totale di grassi (a < 30 g/die) aiuta a prevenire la pancreatite da TG. Altri obiettivi sono il calo ponderale, che anche se modesto può ridurre notevolmente i livelli di TG; la riduzione del consumo di alcol a ≤ 3 bicchieri a settimana o, se la trigliceridemia è ≥ 500 mg/dl (≥ 5,65 mmol/l), la sua sospensione; la riduzione dell’assunzione dei grassi totali, dei grassi saturi e del colesterolo, seguendo la dieta corrispondente al gradino 2.

Per i pazienti che hanno un livello di TG ≥ 1000 mg/dl (≥ 11,29 mmol/l) con alti livelli di chilomicroni e di VLDL-TG oppure che sono affetti dalla molto più rara iperchilomicronemia primitiva, l’assunzione totale di grassi deve essere ridotta al 10-20% delle calorie totali, soprattutto per prevenire la pancreatite da TG. Inoltre, la netta riduzione dei livelli di VLDL-C e l’aumento di quelli di HDL-C che ne consegue, può contribuire a impedire che i pazienti con alti valori di chilomicronemia e di VLDL-TG vadano incontro a una CAD precoce. Il calo ponderale è di importanza fondamentale per i pazienti obesi. Nei soggetti con ipertrigliceridemia grave, gli estrogeni sono controindicati.

Per i pazienti con un’iperlipoproteinemia di tipo III e in sovrappeso, la strategia singola più importante è il calo ponderale. Essi devono ridurre l’assunzione dei grassi totali, dei grassi saturi e del colesterolo ed anche degli zuccheri.

Per i pazienti con ipoalfalipoproteinemia, il solo provvedimento dietetico costantemente efficace è la perdita di peso, che può aumentare i livelli di HDL-C. Altre strategie volte all’aumento dei livelli di HDL-C comprendono l’integrazione con olii di pesce ricchi di acidi grassi omega-3 (da 4 a 12 g/die), la sospensione del fumo (o almeno la sua riduzione) e l’attività fisica aerobica (da 3-5 sedute di 30 min ogni sett.). Almeno all’inizio, un medico deve controllare l’esecuzione dell’esercizio fisico (Vedi: "SCREENING PRIMA DELL’ESERCIZIO" .). Il consumo di quantità moderate di alcol può far aumentare i livelli di HDL-C, ma soltanto se la funzione epatica di sintesi è normale.

Terapia farmacologica: se l’iperlipoproteinemia persiste anche dopo l’identificazione e il trattamento delle cause secondarie, quando possibili, e dopo che è stata provata la terapia dietetica, si deve ricorrere alla terapia farmacologica (v.  TABELLA 63-6). Quando un singolo farmaco è insufficiente, può essere necessario l’impiego di due farmaci.

Le resine che legano gli acidi biliari (p. es., colestiramina, colestipolo) interrompono il normale circolo enteroepatico degli acidi biliari e aumentano in maniera indiretta il catabolismo epatico del LDL-C, stimolando gli epatociti a sintetizzare un maggior numero di recettori per le LDL. Questi farmaci possono ridurre il rischio di CAD.

Le resine sono efficaci e sicure come farmaci di prima linea per la riduzione dei livelli di LDL-C, nei pazienti la cui alterazione principale è un aumento del LDL-C stesso e la cui trigliceridemia è < 250 mg/dl (< 2,82 mmol/l). Tuttavia, esse possono far aumentare i livelli dei TG. Se, nel corso della terapia con le resine, la trigliceridemia aumenta fino a valori > 300 mg/dl (> 3,38 mmol/l), si possono aggiungere acido nicotinico o gemfibrozil (1200 mg/die), soprattutto se il paziente ha valori elevati di LDL-C e TG; la resina e l’acido nicotinico agiscono sinergicamente. In alternativa, al posto della resina o della terapia di associazione con resine, si può utilizzare un inibitore della HMC-CoA reduttasi (statina).

Inizialmente, le resine devono essere somministrate in piccole dosi (8-10 g/ die), soprattutto negli anziani. Molti pazienti rispondono alla dose minima, ma il dosaggio deve essere regolato in base all’effetto sui livelli di LDL-C. La stipsi, che è l’effetto sfavorevole più frequente, solitamente può essere evitata aumentando l’apporto alimentare di fibre oppure utilizzando emollienti delle feci. Poiché le resine non vengono assorbite a livello sistemico, esse sono fondamentalmente prive di effetti sfavorevoli generali (se si eccettua un raro, lieve e reversibile aumento degli enzimi epatici).

Questi farmaci possono accentuare gli effetti del warfarin; tuttavia, se il warfarin e la resina vengono assunti a breve distanza di tempo, la resina può legare anche il warfarin. Pertanto, in corso di terapia con anticoagulanti cumarinici, le resine vanno usate con cautela o evitate del tutto. Le resine non devono essere somministrate contemporaneamente agli ormoni tiroidei esogeni, agli ormoni sessuali, al prednisone o alla digossina, tutte sostanze che possono essere legate dal farmaco nell’intestino tenue. Questi farmaci devono essere somministrati con almeno 2 h di anticipo rispetto alla prima dose di resina della giornata.

Le resine, probabilmente, sono controindicate come monoterapia sia nei pazienti con alti livelli di LDL-C e con livelli di TG > 300 mg/dl, sia in quelli con emorroidi gravi o con pregressa resezione intestinale o stipsi grave; in questi casi, si può usare una statina.

L’acido nicotinico (niacina) inibisce la secrezione di VLDL da parte del fegato, riducendo così i livelli di VLDL-C e LDL-C. Nei pazienti affetti da CAD, esso riduce l’incidenza di MI ricorrente e la mortalità per tutte le cause. L’acido nicotinico può essere utilizzato anche come farmaco di prima linea, ma di solito viene associato alla terapia con resine nel caso in cui queste ultime non riducano in misura sufficiente il livello di LDL-C. La dose iniziale è di 100 mg bid o tid. La frequenza di somministrazione e la dose totale giornaliera devono essere aumentate lentamente, con cadenza circa settimanale, in caso di necessità. Generalmente, è sufficiente un dosaggio iniziale di mantenimento di 1,5-2 g/die. Ogni 6-8 sett., bisogna eseguire i test di funzionalità epatica e la ricerca del sangue occulto nelle feci, oltre a misurare glicemia, uricemia e livelli di LDL-C.

L’acido nicotinico ha effetti sfavorevoli frequenti, fastidiosi e spesso gravi (v.  TABELLA 63-6). L’eruzione cutanea può essere migliorata dall’assunzione di aspirina, 80-325 mg 30-60 min prima di assumere l’acido nicotinico, ma nell’anziano l’aspirina può provocare a sua volta effetti collaterali GI. Le formulazioni di acido nicotinico a rilascio rapido sono da preferire a quelle a rilascio prolungato, poiché con queste ultime l’epatotossicità sembra essere più frequente e più grave. Se possibile, l’acido nicotinico non va utilizzato in associazione con una statina, perché aumenta il rischio di miosite e di epatotossicità.

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) bloccano la biosintesi intracellulare del colesterolo e costringono le cellule a sintetizzare un maggior numero di recettori per le LDL, aumentando così il catabolismo del colesterolo LDL. Le statine comprendono l’atorvastatina, la cerivastatina, la fluvastatina, la lovastatina [non disponibile in Italia, N.d.T.], la pravastatina e la simvastatina. Queste sostanze stanno diventando i farmaci ipocolesterolemizzanti di elezione, perché generalmente sono sicure, hanno effetti sfavorevoli relativamente modesti e riducono efficacemente i livelli di CT (del 15-45%) e di LDL-C (del 20-40%), aumentando nel contempo quelli di HDL-C (del 5-15%). Inoltre, le statine riducono efficacemente i livelli dei TG (del 10-35%). La lovastatina va assunta a stomaco pieno. Le altre non hanno questa limitazione e di solito vengono somministrate al momento di coricarsi.

Gli effetti sfavorevoli sono relativamente rari e generalmente transitori. Poiché vi può essere un aumento degli enzimi epatici (particolarmente delle transaminasi), prima del trattamento è bene eseguire i test di funzionalità epatica, che vanno ripetuti da 6 a 12 sett. dopo l’inizio della terapia o l’aumento del dosaggio e successivamente ogni 6 mesi. L’aumento della transaminasemia deve essere tenuto sotto controllo fino a quando i valori non ritornano normali. Generalmente, la somministrazione delle statine non viene sospesa finché gli enzimi epatici non superano di tre volte il limite superiore del range di normalità.

Una statina può essere il farmaco indicato sia per i pazienti con alti livelli di LDL-C e livelli di TG > 300 mg/dl, sia per quelli con emorroidi gravi o con pregressa resezione intestinale o stipsi grave. Se la trigliceridemia rimane > 300 mg/dl e il paziente è ad alto rischio di eventi aterosclerotici o se ne ha già avuto uno, si può associare il gemfibrozil.

Le statine possono essere somministrate efficacemente in associazione con le resine, ma probabilmente non devono essere utilizzate insieme all’acido nicotinico, poiché in tale circostanza aumenta il rischio di miopatia e di epatotossicità.

L’impiego contemporaneo di una statina e di ciclosporina fa insorgere spesso una miopatia e può provocare anche rabdomiolisi e mioglobinuria. Questa terapia di associazione, quindi, va limitata alle situazioni in cui gli altri regimi ipolipemizzanti risultano inefficaci e i pazienti vanno tenuti sotto controllo stretto.

L’eritromicina e i suoi derivati non devono essere somministrati contemporaneamente a una statina, perché ciò aumenta il rischio di miopatia.

Il gemfibrozil, un derivato dell’acido fibrico, aumenta l’idrolisi dei VLDL-TG e la sintesi di HDL-C e di apolipoproteina A-I. Questo farmaco riduce i livelli di LDL-C e di TG e fa diminuire i tassi di morbilità e di mortalità per CAD nei pazienti adeguatamente selezionati. È il farmaco di elezione per i pazienti anziani affetti da ipertrigliceridemia o da ipoalfalipoproteinemia. Il gemfibrozil va preso in considerazione per i pazienti con alti livelli di TG (> 300 mg/dl), bassi livelli di HDL-C (< 35 mg/dl [< 0,91 mmol/l]) e livelli moderatamente elevati di LDL-C (< 190 mg/dl [< 4,92 mmol/l]). Ben tollerato dalla maggior parte dei pazienti, il gemfibrozil causa raramente disturbi GI o miopatia, sebbene quest’ultima sia più frequente quando il farmaco viene somministrato a pazienti con funzionalità renale diminuita. In tali circostanze, specialmente se i pazienti stanno assumendo anche ciclosporina, è necessario ridurre il dosaggio.

La terapia di associazione gemfibrozil-statine può essere necessaria per i pazienti ad alto rischio di CAD che mostrano segni evidenti di aterosclerosi. Spesso questi pazienti sono affetti da un’iperlipidemia combinata, solitamente con alti livelli di CT e TG e bassi livelli di HDL-C, che si mantengono tali nonostante siano stati modificati significativamente l’alimentazione, il peso corporeo e l’attività fisica. Quando questi pazienti vengono trattati con gemfibrozil da solo, solitamente si riesce a normalizzare la trigliceridemia e spesso si riesce ad aumentare i livelli di HDL-C a valori > 35 mg/dl (> 0,91 mmol/l), ma è possibile che i livelli di CT e LDL-C non vengano ridotti in misura adeguata, e anzi spesso aumentano. Per contro, quando gli stessi pazienti vengono trattati con una statina da sola, solitamente si riesce a normalizzare il livello del LDL-C, ma spesso la trigliceridemia rimane elevata e i livelli di HDL-C rimangono bassi (< 35 mg/dl).

Poiché nei pazienti in terapia combinata con gemfibrozil e statine è stata descritta la comparsa di miopatia, rabdomiolisi, mioglobinuria e danno renale, si raccomanda l’adozione delle linee guida seguenti:

  • riservare questa terapia alla prevenzione secondaria.
  • Non utilizzarla se i pazienti hanno un valore di clearance della creatinina molto basso, poiché il rischio di miopatia aumenta.
  • Non utilizzarla in associazione con la ciclosporina o l’acido nicotinico, poiché il rischio di miopatia aumenta.
  • Considerare che può essere utilizzata se i pazienti sono affidabili e se sono correttamente informati sull’eventuale insorgenza di una miopatia.
  • Misurare i livelli di creatina chinasi ed eseguire i test di funzionalità epatica all’inizio del trattamento e poi ogni 6-8 settimane.
  • Somministrare ai pazienti 1,2 g/die di gemfibrozil PO e la dose iniziale di statina più bassa possibile. La dose della statina deve essere portata al valore minimo in grado di ridurre i livelli di LDL-C al valore prefissato.

Il probucolo sembra aumentare la velocità del catabolismo del LDL-C, probabilmente attraverso vie metaboliche non mediate dai recettori per le LDL. Secondo una delle ipotesi, l’effetto antiossidante del probucolo può ridurre l’aterosclerosi diminuendo l’effetto aterogenico del LDL-C ossidato. L’effetto di questo farmaco sul rischio di CAD non è stato ancora stabilito.

Nelle linee guida del NCEP, il probucolo viene considerato un farmaco di seconda linea. Esso di solito riduce i livelli di LDL-C circa dell’8-15%, ma poiché abbassa anche i livelli di HDL-C in misura del 25%, il suo ruolo nel trattamento dei pazienti con livelli elevati di LDL-C è incerto. Parallelamente alla diminuzione dei livelli di HDL-C è stata descritta la regressione degli xantomi.

Generalmente, il probucolo è ben tollerato; la diarrea è l’effetto sfavorevole più frequente. Poiché il farmaco può causare un prolungamento dell’intervallo QT, con ogni probabilità esso è controindicato nei pazienti con ipereccitabilità ventricolare e con intervallo QT prolungato fin dall’inizio, come pure in quelli che assumono altri farmaci aventi il medesimo effetto. L’associazione tra il probucolo e una resina è efficace; la riduzione dei livelli di HDL-C è minore che con il probucolo da solo e la stipsi è molto meno frequente che con la resina da sola.

Gli olii di pesce contenenti acidi grassi omega-3 sono disponibili come farmaci da banco, ma si possono assumere in quantità ragionevoli anche mangiando una porzione di 75 g circa (peso cotto) di pesce grasso (p. es., aringa, sgombro, salmone, alosa, trota). I dati sull’efficacia a lungo termine e sugli effetti sfavorevoli dei supplementi di olio di pesce sono scarsi; comunque, per l’uso a breve termine, dosi ≤ 15 g/die sembrano essere sicure e sono in grado di ridurre i livelli dei TG, ma sono inutili per la riduzione della colesterolemia. Gli olii di pesce possono incrementare l’idrolisi dei VLDL-TG. Nei pazienti con ipertrigliceridemia, essi possono aumentare i livelli di HDL-C del 10-15%. A dosi molto più elevate (generalmente > 50 g/die), è possibile che compaiano trombocitopenia e aumento del tempo di sanguinamento; questi dosaggi non vengono impiegati quasi mai in clinica. Nei rari casi in cui vengono somministrate dosi > 20 g/die, è necessario tenere sotto controllo la conta piastrinica e il tempo di sanguinamento. A dosaggi di questo genere, gli olii di pesce possono interferire con il controllo della glicemia nei pazienti diabetici.

Terapia estrogenica sostitutiva: le donne in post-menopausa sottoposte a terapia estrogenica sostitutiva non antagonizzata hanno livelli di LDL-C più bassi (del 15-25%) e livelli di HDL-C più elevati (del 16-21%), rispetto alle donne non sottoposte a tale terapia; di conseguenza, il rapporto LDL-C/HDL-C è considerevolmente ridotto. Questa terapia riduce anche i livelli di Lp(a). La terapia estrogenica non antagonizzata sembra ridurre il rischio di morte per cause cardiovascolari. L’aggiunta di un progestinico, per ridurre il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio, probabilmente non ha un effetto negativo significativo sui livelli delle lipoproteine.

La terapia estrogenica sostitutiva può essere impiegata da sola o in associazione ad altri trattamenti ipolipemizzanti. Gli estrogeni fanno aumentare sensibilmente il livello dei TG nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, occasionalmente fino a valori che possono causare l’insorgenza di una pancreatite letale. Quindi, prima di istituire una terapia estrogenica sostitutiva (con o senza un progestinico), è necessario misurare la trigliceridemia. Questa terapia è controindicata nelle donne con ipertrigliceridemia familiare che hanno livelli di TG > 300 mg/dl anche dopo la modificazione della dieta e del consumo di alcol.

Terapia antiossidante: la tossicità del LDL-C può essere ridotta mediante l’uso degli antiossidanti. In base a una delle ipotesi, l’aterosclerosi progredisce perché le “LDL tossiche” danno inizio allo sviluppo delle strie lipidiche. Le LDL tossiche si formano quando la componente lipidica della lipoproteina viene ossidata dalle cellule endoteliali e dalle cellule muscolari lisce. L’ossidazione avviene attraverso un meccanismo mediato dai radicali liberi, che coinvolge gli anioni superossido e il perossido di idrogeno. Le LDL ossidate si comportano come agenti chemiotattici per i monociti, trasformandoli in macrofagi, i quali stimolano l’esterificazione del colesterolo e la formazione delle cellule schiumose.

L’α-tocoferolo (vitamina E) inibisce l’ossidazione delle LDL in vitro. In diversi studi, il consumo di vitamina E sembra essere fortemente inversamente correlato al rischio di CAD. I supplementi di vitamina E somministrati per brevi periodi non hanno prodotto alcun beneficio, ma la terapia integrativa per almeno 2 anni si è associata a una riduzione del rischio di CAD negli uomini e nelle donne.

La vitamina A, un β-carotenoide, può influenzare l’aterosclerosi eliminando i radicali liberi ossidanti. Da studi osservazionali, il tasso di mortalità per CAD sembra fortemente e inversamente correlato all’apporto alimentare di carotene.

L’acido ascorbico (vitamina C) è considerato un antiossidante secondario; esso opera sinergicamente con la vitamina E rigenerandola dai suoi radicali. La vitamina C può anche accrescere la trasformazione del colesterolo in acidi biliari.

Terapia di condizioni particolari: il trattamento dei pazienti anziani affetti da una riduzione isolata dei livelli di HDL-C (di solito ampiamente inferiori ai 35 mg/dl [0,91 mmol/l]), con livelli di CT < 200 mg/dl (< 2,26 mmol/l) e livelli di TG < 250 mg/dl (< 2,82 mmol/l) rappresenta una sfida. Se le modificazioni dello stile di vita (calo ponderale, aumento dell’attività fisica aerobica, sospensione del fumo di sigaretta) non hanno indotto un aumento dei livelli di HDL-C e, in particolare, se il paziente ha avuto un evento aterosclerotico oppure se ha un rischio elevato a causa della presenza di un’ipoalfalipoproteinemia primitiva o di altri fattori di rischio per CAD, è indicata l’istituzione di una terapia farmacologica. Tuttavia, non è stato ancora stabilito quale sia l’approccio migliore. L’acido nicotinico, da 1,5 a 6,0 g/die, o il gemfibrozil, 1,2 g/die, possono essere efficaci, soprattutto se sono aumentati anche i livelli di Lp(a). Se questi farmaci sono inefficaci o il paziente non riesce a tollerarli, si può somministrare una statina per ridurre il livello del CT a < 160 mg/dl (< 4,14 mmol/l) o il livello del LDL-C a < 100 mg/dl (< 2,59 mmol/l); il livello del HDL-C di solito non si modifica, ma generalmente il rapporto CT/HDL-C risulta sensibilmente ridotto.

Gli alti livelli di Lp(a) non si abbassano con la dieta, e solo lievemente con l’uso di acido nicotinico. La maggior parte degli altri farmaci che riducono i livelli di LDL-C sostanzialmente non modifica i livelli di Lp(a). Perciò, è importante la modificazione aggressiva degli altri fattori di rischio per CAD, se presenti.