Manuale MSD di Geriatria > Malattie metaboliche ed endocrine

SEZIONE 8

8. MALATTIE METABOLICHE ED ENDOCRINE

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DISORDINI DEL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI

DIABETE MELLITO

Sindrome caratterizzata da iperglicemia con presenza ripetuta di una glicemia a digiuno > 125 mg/dl (> 6,9 mmol/l) o di qualsiasi livello glicemico postprandiale > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l), conseguente alla riduzione assoluta o relativa della secrezione di insulina e/o dell’attività insulinica.

Negli anziani, il diabete mellito (DM) di tipo II è molto più frequente di quello di tipo I. Generalmente, il tipo I può essere differenziato dal tipo II grazie al suo esordio precoce e alla dipendenza dalla terapia insulinica. Questo capitolo si occupa principalmente del DM di tipo II.

La prevalenza del DM di tipo II aumenta con l’età (da circa il 3-5% nelle persone tra il 4° e il 5° decennio di vita a circa il 10-20% nelle persone tra il 7° e l’8° decennio). Spesso, questo tipo di DM viene diagnosticato in occasione di un controllo medico di routine.

Eziologia e patogenesi

Il DM di tipo II comprende un gruppo eterogeneo di patologie, nelle quali l’iperglicemia origina da una compromissione della risposta secretoria insulinica al glucoso e da una riduzione dell’efficienza dell’insulina sia nella stimolazione della captazione del glucoso da parte della muscolatura scheletrica, sia nell’inibizione della produzione epatica di glucoso (insulino-resistenza). La resistenza all’insulina, tuttavia, è un fenomeno frequente e la maggior parte dei pazienti con tale resistenza non sviluppa un DM di tipo II perché l’organismo la compensa in maniera adeguata aumentando la secrezione dell’ormone. Sebbene l’insulino-resistenza che si osserva nel DM di tipo II non sia la conseguenza di alterazioni genetiche del recettore insulinico o del carrier del glucoso, è probabile che vi abbiano un ruolo alcuni difetti postrecettoriali intracellulari determinati geneticamente. L’iperinsulinemia che ne deriva può portare allo sviluppo della sindrome da insulino-resistenza, che è caratterizzata da obesità viscerale/addominale, ipertensione, iperlipidemia e malattia coronarica.

Il DM di tipo II frequentemente è associato con l’obesità, specialmente quella del tronco (viscerale/addominale) e, spesso, esordisce dopo un periodo di crescita ponderale. Sebbene il peso del paziente possa essere normale, il rapporto vita-fianchi è aumentato (> 1). I pazienti con DM di tipo II e obesità del tronco possono tornare ad avere una glicemia normale dopo aver perso peso.

I fattori genetici sembra siano i principali fattori determinanti per lo sviluppo del DM di tipo II (il tasso di concordanza per questo tipo di diabete nei gemelli monozigoti è > 90%), ma ciò nonostante è stata dimostrata solo un’associazione poco significativa tra il DM di tipo II e i fenotipi specifici degli HLA (Human Leukocyte Antigen, HLA) o tra esso e gli anticorpi citoplasmatici contro le cellule insulari. Un’eccezione è costituita da un sottogruppo di adulti non obesi con livelli dimostrabili di anticorpi citoplasmatici anti-insulari, che sono portatori di uno dei fenotipi HLA e con il tempo possono sviluppare un DM di tipo I. Un’altra sottopopolazione di persone anziane non obese (che non hanno insulino-resistenza) mostra una riduzione della capacità di secernere quantità adeguate di insulina, anche se non ha anticorpi anti-insulari né fenotipi HLA caratteristici.

Nel DM di tipo II, le insule pancreatiche conservano una quantità di cellule β (secernenti insulina) non sensibilmente alterata rispetto alle cellule α (che secernono glucagone) e la maggior parte dei pazienti sembra mantenere una massa cellulare α e β normale. In molti pazienti con DM di tipo II, all’autopsia si rileva la presenza di amiloide nelle insule pancreatiche, derivante dalla deposizione di amilina, ma la sua relazione con la patogenesi DM di tipo II, è sconosciuta.

Prima che compaia il diabete, in genere i pazienti perdono la risposta secretoria insulinica precoce al glucoso e possono secernere quantità relativamente abbondanti di proinsulina. Nel diabete manifesto, anche se nei pazienti con DM di tipo II l’insulinemia a digiuno può essere normale o addirittura aumentata, la secrezione insulinica stimolata dal glucoso è ridotta. La diminuzione dei livelli insulinici riduce la captazione del glucoso mediata dall’insulina e non è in grado di inibire la produzione epatica dello zucchero.

L’iperglicemia può essere non solo un effetto, ma anche una causa dell’ulteriore compromissione della tolleranza al glucoso nel paziente diabetico (tossicità da glucoso), perché essa riduce la sensibilità all’insulina e aumenta la produzione epatica di glucoso. Una volta che il controllo metabolico del paziente migliora, in genere si può ridurre la dose di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti.

Il diabete instabile è caratterizzato da oscillazioni rapide e frequenti della glicemia, senza una causa evidente. Esso si presenta con la massima frequenza nei pazienti che hanno una bassa capacità secretoria insulinica residua e in quelli affetti da neuropatia autonomica con alterazione dello svuotamento gastrico. In questi pazienti può essere presente un’iperglicemia prolungata, che compromette ulteriormente lo svuotamento dello stomaco.

La pancreatite cronica, in particolare negli alcolisti, esita spesso nel diabete. Questi pazienti perdono sia le cellule insulari secernenti insulina sia quelle secernenti glucagone. Pertanto, essi possono avere un’iperglicemia di lieve entità, non tendono a sviluppare chetoacidosi diabetica (Diabetic KetoAcidosis, DKA) e, solitamente, sono sensibili a basse dosi di insulina. Data la mancanza di un antagonismo efficace (l’insulina esogena non viene contrastata dal glucagone), essi vanno frequentemente incontro all’ipoglicemia improvvisa.

All’origine del diabete possono esserci altre malattie endocrine (p. es., sindrome di Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, iperaldosteronismo primitivo, somatostatinoma). La maggior parte di queste patologie è associata con una resistenza insulinica a livello periferico o epatico. Molti pazienti diventano diabetici nel momento in cui diminuisce anche la secrezione di insulina. La prevalenza del DM di tipo I è aumentata nei pazienti affetti da alcune patologie endocrine autoimmuni (p. es., morbo di Graves, malattia di Hashimoto, morbo di Addison idiopatico).

Sintomi e segni

Il DM ha diverse modalità di esordio. Il DM di tipo I esordisce spesso con iperglicemia sintomatica o DKA, mentre il DM di tipo II può esordire con iperglicemia sintomatica, coma iperglicemico-iperosmolare non chetosico (NonKetotic Hyperglycemic-Hyperosmolar Coma, NKHHC) o con una delle manifestazioni cliniche di una complicanza tardiva del diabete.

L’iperglicemia asintomatica si associa generalmente a un aumento dei livelli glicemici ≤ 200 mg/dl (≤ 11,1 mmol/l). Tali livelli danno origine raramente a una glicosuria e a un catabolismo significativi e sono molto più facili da trattare rispetto ai livelli più elevati.

Nell’iperglicemia sintomatica (generalmente > 200 mg/dl [> 11,1 mmol/l]), quando l’aumento dei livelli glicemici causa glicosuria marcata e diuresi osmotica, compare poliuria seguita da polidipsia e perdita di peso e il paziente si disidrata. Tuttavia, poiché spesso la capacità renale di riassorbire il glucoso filtrato aumenta con l’età, i pazienti anziani possono avere un’iperglicemia significativa anche senza poliuria. L’iperglicemia può causare anche offuscamento visivo, astenia e nausea e può favorire le infezioni fungine e batteriche. Nel DM di tipo II, l’iperglicemia sintomatica può persistere per giorni o settimane, prima che il paziente giunga all’attenzione di un medico; nelle donne, il DM di tipo II con iperglicemia sintomatica si associa spesso alla presenza di prurito perineale dovuto a candidosi vaginale.

Complicanze

Sebbene l’iperglicemia quintuplichi il rischio di malattia macrovascolare (p. es., ATEROSCLEROSI), altri fattori (p. es., ipertensione, fumo di sigaretta) lo aumentano di 10 o 20 volte. Un altro fattore favorente è la dislipidemia tipica del DM di tipo II, caratterizzata dall’aumento dei trigliceridi e dalla riduzione delle lipoproteie ad alta densità (High-Density Lipoprotein, HDL). Sebbene i livelli delle lipoproteine a bassa densità (Low-Density Lipoprotein, LDL) non siano particolarmente differenti da quelli dei soggetti non diabetici, in tali lipoproteine sono contenute in quantità preponderante particelle LDL più piccole, più dense e più aterogene. La macroangiopatia può portare all’ictus, alla malattia coronarica sintomatica, alla claudicatio, alla distrofia cutanea e alle infezioni. L’aspirina aiuta a prevenire le complicanze macrovascolari nei pazienti diabetici. Tuttavia, per poter ottenere un effetto positivo, bisogna somministrare dosi più elevate di quelle che risultano efficaci per la prevenzione dell’ictus e dell’infarto nei soggetti non diabetici. Si è dimostrato che il trattamento dei fattori di rischio concomitanti, come l’ipertensione (particolarmente con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina) e/o la dislipidemia (particolarmente con le statine), riduce ulteriormente la morbilità e la mortalità nei pazienti diabetici anziani. La necessità di amputare un’estremità inferiore a causa di una vasculopatia periferica grave o di una gangrena è, tuttavia, un evento frequente.

Le complicanze microvascolari (p. es., retinopatia, nefropatia, neuropatie periferiche e autonomiche) insorgono generalmente dopo diversi anni di iperglicemia scarsamente controllata. Tuttavia, molti pazienti con DM di tipo II presentano alcune di queste complicanze al momento della diagnosi. La maggior parte delle complicanze microvascolari può essere prevenuta, ritardata o addirittura fatta regredire, mediante il controllo rigoroso della glicemia.

La retinopatia di fondo (alterazioni retiniche iniziali visibili all’esame oftalmoscopico o con le fotografie della retina) non compromette la vista in maniera significativa, ma può progredire fino all’edema maculare o alla retinopatia proliferativa con distacco o emorragia retinica, che causano cecità (Vedi: "RETINOPATIA DIABETICA" .). Con il tempo, circa l’85% di tutti i pazienti diabetici sviluppa un certo grado di retinopatia, la quale ha inizio almeno 7 anni prima che venga posta la diagnosi di DM di tipo II. Alcuni dati depongono a favore dell’utilizzo della pentoxifillina PO.

La nefropatia diabetica si sviluppa in circa un terzo dei pazienti con DM di tipo I e in una percentuale più piccola dei pazienti con DM di tipo II. Inizialmente, in presenza di iperglicemia, la velocità di filtrazione glomerulare può essere aumentata. Un’albuminuria dimostrabile clinicamente (≥ 300 mg/l), che non può essere spiegata con altre patologie delle vie urinarie, può svilupparsi dopo circa 5 anni di diabete. L’albuminuria è quasi 2,5 volte più elevata nei pazienti diabetici con PA diastolica > 90 mm Hg, che in quelli con PA diastolica, 70 mm Hg. Quindi, sia l’iperglicemia sia l’ipertensione accelerano la progressione verso lo stadio terminale della nefropatia. Generalmente, la nefropatia diabetica rimane asintomatica fino a quando non si instaura un’insufficienza renale terminale, ma può anche causare una sindrome nefrosica. L’albuminuria e la nefropatia possono essere prevenute o ritardate con il captopril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina.

La neuropatia diabetica si presenta solitamente come una polineuropatia distale e simmetrica prevalentemente sensitiva, la quale causa deficit della sensibilità che cominciano con una distribuzione a calza o a guanto, che in seguito rimane di solito la loro caratteristica fondamentale. La polineuropatia diabetica può causare intorpidimento, formicolii e parestesie delle estremità e, con minore frequenza, dolore e iperestesie debilitanti, gravi e profonde. I riflessi achillei sono generalmente ridotti o assenti. Le neuropatie acute dolorose che colpiscono il 3°, il 4°o il 6° paio di nervi cranici, così come altri nervi, come il femorale, possono migliorare spontaneamente nel giro di settimane o mesi, compaiono più spesso nei pazienti anziani e vengono attribuibite a infarti dei nervi corrispondenti. La neuropatia autonomica insorge principalmente nei pazienti con polineuropatia e può causare ipotensione posturale, alterazioni della sudorazione, impotenza ed eiaculazione retrograda negli uomini, alterazioni della funzione vescicale, ritardo dello svuotamento gastrico (talvolta con dumping syndrome), disfunzione esofagea, stipsi o diarrea e diarrea notturna. La riduzione della risposta bradicardica alla manovra di Valsalva o all’ortostatismo e lo scarso rallentamento della frequenza cardiaca con l’inspirazione profonda sono tutti segni di neuropatia autonomica.

Le ulcere dei piedi e i problemi articolari sono cause importanti di morbilità nei pazienti diabetici. Il principale fattore predisponente è la polineuropatia diabetica. La denervazione sensitiva compromette la percezione dei traumi derivanti da cause banali come le calzature inadatte o sassolini nelle scarpe. Le alterazioni della sensibilità propriocettiva portano all’assunzione di posture anomale sotto carico e talora provocano lo sviluppo di articolazioni di Charcot.

Il rischio di infezioni fungine e batteriche è aumentato sia a causa della riduzione dell’immunità cellulare provocata dall’iperglicemia acuta, sia a causa dei deficit circolatori provocati dall’iperglicemia cronica. Le più frequenti sono le infezioni periferiche della cute e la candidosi orale e vaginale. Un’infezione fungina può provocare la comparsa di lesioni umide interdigitali, spaccature, fissurazioni e ulcerazioni che favoriscono le sovrapposizioni batteriche secondarie. Spesso i pazienti con ulcere infette dei piedi non sentono dolore a causa della neuropatia e non accusano alcuna sintomatologia sistemica fino alle fasi più tardive di un decorso che sia stato trascurato. È essenziale procedere alla pulizia chirurgica precoce, ma, talvolta, bisogna ricorrere all’amputazione.

I pazienti diabetici anziani possono avere un aumento del rischio di disfunzioni cognitive e depressione. Da uno studio retrospettivo è emerso che questi avevano una funzione cognitiva simile a quella dei pazienti non diabetici, ma una probabilità doppia di mostrare sintomi di depressione. Altri studi indicano che il buon controllo della glicemia può ridurre la probabilità e la gravità della disfunzione cognitiva. Altri studi hanno dimostrato che il diabete e il declino delle funzioni superiori sono fattori di rischio per l’aumento della mortalità.

Diagnosi

Nei pazienti asintomatici, il riscontro di una glicemia a digiuno ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) è considerato diagnostico di DM di tipo I e di tipo II (v.  TABELLA 64-1). Questi criteri sono basati sull’evidenza che le complicanze insorgono a tali livelli e che, nella maggior parte dei pazienti, essi sono seguiti da un DM più grave. Sebbene nell’anziano l’iperglicemia sia causata in genere dal DM di tipo II, vanno considerate anche altre cause (p. es., patologie del pancreas esocrino, endocrinopatie, cause dovute a farmaci o sostanze chimiche).

L’esecuzione routinaria di un test di tolleranza al carico orale di glucoso (Oral Glucose Tolerance Test, OGTT; con 75 g di glucoso anidro disciolti in acqua) non è necessaria, ma può facilitare la diagnosi di DM di tipo II nei pazienti la cui glicemia a digiuno è compresa tra 110 e 126 mg/dl (tra 6,1 e 7,0 mmol/l). Questi valori sono frequenti nei pazienti anziani magri che sviluppano iperglicemia dopo i pasti. Il test è positivo se la glicemia a 2 h è ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l).

Il dosaggio dell’Hb glicosilata (Hb A1c) non è specifico per la diagnosi di diabete; tuttavia, il riscontro di una Hb A1c elevata indica spesso la presenza della malattia. La determinazione della Hb A1c deve essere eseguita ogni 1-3 mesi, per verificare che la glicemia sia ben controllata. Nei pazienti diabetici scarsamente controllati, il suo valore oscilla tra il 9 e il 12%; l’obiettivo è quello di mantenere un livello ≤ 8%. Il dosaggio della fruttosamina è un altro indicatore indiretto del controllo glicemico. La fruttosamina viene sintetizzata nel corso di una reazione chimica tra il glucoso e le proteine plasmatiche, e fornisce indicazioni sul controllo della glicemia nelle precedenti 1-3 sett. Pertanto, questo test può mostrare un’alterazione di tale controllo prima di quanto non faccia la Hb A1c, risultando spesso utile per i pazienti sottoposti a trattamento intensivo e per i trial clinici a breve termine.

Prognosi e terapia

In occasione di tutte le visite mediche, nel paziente diabetico deve essere ricercata la presenza di sintomi o segni di complicanze, eseguendo tra l’altro il controllo dei piedi, dei polsi arteriosi e della sensibilità dei piedi e delle gambe e si deve effettuare un’analisi delle urine per verificare se c’è albuminuria. Gli esami di laboratorio da eseguire annualmente comprendono la determinazione del profilo lipidico, dell’azotemia e della creatininemia, l’ECG e una visita oculistica completa (Vedi: "Diagnosi e terapia" .).

In termini di controllo glicemico, gli anziani devono essere trattati con il grado di aggressività consentito dalle loro condizioni generali. L’iperglicemia è responsabile della maggior parte delle complicanze microvascolari a lungo termine del diabete. Tra il livello della Hb A1c e la frequenza con cui si sviluppano le complicanze esiste una relazione lineare; un valore di Hb A1c < 8% costituisce una soglia al di sotto della quale sembra possibile prevenire la maggior parte delle complicanze. Pertanto, nel DM di tipo I, con la terapia si deve cercare allo stesso tempo di intensificare il controllo metabolico, in modo da ridurre la Hb A1c e di evitare gli episodi ipoglicemici. La terapia intensiva con i farmaci ipoglicemizzanti orali o con l’insulina offre gli stessi benefici anche nel DM di tipo II. Tuttavia, nell’anziano, il trattamento può essere difficile (v.  TABELLA 64-2).

Il controllo del peso corporeo è importante. Nei pazienti diabetici sovrappeso, generalmente, l’obiettivo terapeutico è proprio il calo ponderale. La sensibilità all’insulina aumenta quando i pazienti obesi raggiungono un bilancio calorico negativo, il che si verifica entro alcune settimane dall’inizio di una dieta dimagrante (cioè, molto tempo prima che si perda gran parte del peso corporeo in eccesso). Insieme alla riduzione dell’iperglicemia, può migliorare anche la tossicità da glucoso e si può avere, così, un controllo metabolico migliore. Per la percentuale significativa di diabetici più anziani di corporatura magra, l’obiettivo da perseguire può essere il mantenimento del peso corporeo o addirittura la crescita ponderale. Poiché questi pazienti hanno un deficit relativo di insulina, la terapia insulinica può far aumentare l’appetito e facilitare il controllo del peso.

Il controllo dell’alimentazione è anch’esso importante e, spesso, si riesce a gestire meglio con la collaborazione di un dietologo; frequentemente è necessario coordinare gli interventi con diverse figure professionali sanitarie. Nei diabetici in terapia insulinica, il controllo dell’alimentazione ha lo scopo di ridurre le variazioni di orario, di proporzione o di composizione dei pasti, che potrebbero rendere inadeguato il regime insulinico prescritto e sfociare in un’ipoglicemia o in un’iperglicemia postprandiale marcata. Tutti i pazienti in terapia insulinica necessitano di un controllo dettagliato dell’alimentazione, che deve comprendere la prescrizione del loro apporto calorico totale quotidiano, le indicazioni per la quota di carboidrati, lipidi e proteine nella dieta e le istruzioni per la distribuzione delle calorie tra i diversi pasti e spuntini. Un dietologo potrà regolare il piano alimentare per venire incontro alle esigenze del paziente; quanto più il piano è flessibile, tanto maggiori saranno le sue motivazioni.

L’attività fisica regolare è utile, specialmente per far bruciare calorie ai pazienti obesi. Inoltre, l’esercizio fisico aumenta la sensibilità all’insulina (in altre parole, i pazienti rispondono meglio alle iniezioni di insulina o all’insulina endogena). Tuttavia, perché questo effetto si verifichi, l’esercizio deve essere di entità sufficiente a ridurre la frequenza cardiaca a riposo. Sebbene alcuni pazienti anziani non siano in grado di intraprendere un programma di attività fisica intensa, tutti i diabetici devono essere incoraggiati a fare movimento nella maggior misura possibile, dedicandosi specialmente alle passeggiate, al nuoto e ad altre attività aerobiche. Va però tenuto presente che, nei pazienti in terapia insulinica, l’esercizio fisico moderato o vigoroso può portare all’ipoglicemia, principalmente per l’aumento dell’assorbimento del farmaco dalla sede dell’iniezione.

Terapia farmacologica: i farmaci antidiabetici orali (v.  TABELLA 64-3) vengono usati esclusivamente per il DM di tipo II. La monoterapia o la terapia di associazione con tali farmaci è spesso efficace per avere un buon controllo metabolico per molti anni. I farmaci antidiabetici orali comprendono gli antiiperglicemici (biguanidi, inibitori dell’α-glucosidasi e tiazolidindioni) e gli ipoglicemizzanti (sulfaniluree e un analogo della meglitinide). Contrariamente agli ipoglicemizzanti, gli antiiperglicemici causano raramente ipoglicemia e devono essere utilizzati per i pazienti nei quali il diabete è stato diagnosticato precocemente.

La metformina (una biguanide) riduce la produzione di glucoso epatico e può aumentare la sensibilità all’insulina. Essa deve essere considerata il farmaco di elezione per il trattamento dei pazienti obesi con DM di tipo II diagnosticato di recente. Tuttavia, la metformina è controindicata nei pazienti nefropatici (creatininemia ≥ 1,4 mg/dl [≥ 120 µmol/l]), nei pazienti di età ≥ 80 anni (perché la loro funzione renale è difficile da valutare) e nei pazienti epatopatici, alcolisti o in acidosi lattica; nella maggior parte dei pazienti, essa non va utilizzata in occasione dei ricoveri ospedalieri per malattie acute. Come monoterapia, il farmaco ha la stessa efficacia di una sulfanilurea (anche se, quando viene utilizzato da solo, causa raramente ipoglicemia), mentre nella terapia di associazione con le sulfaniluree la sua azione è sinergica. La metformina favorisce la perdita di peso e abbassa i livelli plasmatici dei lipidi. Essa riduce di circa il 30-40% le complicanze legate al diabete (p. es., infarto miocardico) e i decessi dovuti alla malattia. Gli effetti sfavorevoli GI sono frequenti, ma spesso sono transitori e possono essere prevenuti sia assumendo il farmaco in corrispondenza dei pasti, sia aumentando gradualmente la dose (a intervalli settimanali, di 500-850 mg/die, fino a 2,55 g/die).

La repaglinide, che attiva i segnali partenti dal recettore per le sulfaniluree, ha un’emivita e un’azione biologica brevi, quindi la secrezione insulinica diminuisce dopo i pasti. Il farmaco ha lo stesso margine di sicurezza delle sulfaniluree.

L’acarboso (un inibitore dell’α-glucosidasi) può essere ideale per i pazienti anziani con iperglicemia di lieve entità (livelli glicemici a digiuno compresi tra 100 e 150 mg/dl [tra 5,6 e 8,3 mmol/l]) o con iperglicemia postprandiale. Il farmaco inibisce competitivamente l’idrolisi degli oligosaccaridi e dei monosaccaridi, ritardando la digestione dei carboidrati nell’intestino tenue e il loro successivo assorbimento; ciò porta a un aumento meno marcato della glicemia postprandiale. Come monoterapia, l’acarboso ha un effetto antiiperglicemico più debole della metformina e delle sulfaniluree. Nell’anziano gli effetti sfavorevoli GI sono frequenti, ma spesso transitori. Il farmaco va assunto tre volte al giorno, in corrispondenza dei pasti principali (con il primo boccone) e il dosaggio va aumentato gradualmente da 25 mg fino a 50-100 mg con ciascun pasto.

Il miglito [non disponibile in Italia, N.d.T.] (un altro inibitore dell’α-glucosidasi) ha efficacia ed effetti sfavorevoli simili a quelli dell’acarboso.

I tiazolidindioni (p. es., pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone [non più disponibile negli USA] [non disponibili in Italia, N.d.T.]) sono farmaci che si sono aggiunti di recente alle opzioni terapeutiche per il DM di tipo II. Queste sostanze aumentano la sensibilità all’insulina nel muscolo scheletrico e sopprimono la secrezione epatica di glucoso. I tiazolidindioni hanno un effetto antiiperglicemico più debole della metformina o delle sulfaniluree e più che altro trovano indicazione come farmaci di riserva per il controllo della glicemia nei pazienti già in terapia con altri farmaci orali o con insulina. Il rosiglitazone e il pioglitazone sono utili nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale, nei quali la metformina e le sulfaniluree sono controindicate. Questi farmaci provocano un aumento del peso corporeo e possono indurre piccole modificazioni dei livelli del colesterolo totale, di quello delle lipoproteine a bassa densità (Low-Density Lipoprotein, LDL) e di quello delle lipoproteine ad alta densità (High-Density Lipoprotein, HDL). Il troglitazone non è più in vendita negli USA, perché un preoccupante numero di pazienti che assumevano il farmaco ha sviluppato un’epatopatia idiosincrasica; in alcuni è insorta un’insufficienza epatica, che li ha portati al trapianto di fegato o alla morte. Anche il rosiglitazone può causare epatotossicità, mentre il pioglitazone non sembra avere questo effetto.

Le sulfaniluree riducono la glicemia principalmente stimolando la secrezione insulinica, ma migliorano anche la sensibilità all’insulina a livello periferico ed epatico. Differiscono le une dalle altre per la potenza e la durata d’azione. Con tali farmaci, le reazioni allergiche e altri effetti sfavorevoli (p. es., ittero colestatico) sono relativamente rari. Le sulfaniluree di 2a generazione (p. es., glipizide, gliburide [non disponibile in Italia, N.d.T.], glimepiride) sono circa 100 volte più potenti di quelle di 1a generazione e si assorbono rapidamente.

Tra le sulfaniluree di 1a generazione, l’acetoexamide [non disponibile in Italia, N.d.T.] può essere utilizzata nei pazienti che sono allergici a questa categoria di farmaci. La clorpropamide non va utilizzata nei pazienti anziani, perché ha un’emivita prolungata e può potenziare l’azione dell’ormone antidiuretico, provocando spesso iponatriemia e compromissione delle condizioni mentali.

Per il trattamento iniziale, molti esperti preferiscono le sulfaniluree a durata d’azione più breve e la maggior parte non raccomanda l’uso di un’associazione tra sulfaniluree diverse. La terapia comincia con un dosaggio basso, che viene regolato dopo diversi giorni fino all’ottenimento di una risposta soddisfacente o al raggiungimento della dose massima consigliata. Circa il 10-20% dei pazienti non risponde alla terapia e i pazienti che non rispondono a una sulfanilurea, spesso, non rispondono neppure alle altre. Di coloro che inizialmente rispondono, il 5-10% ogni anno va incontro a un successivo fallimento. In questi casi, al trattamento con sulfaniluree si può aggiungere dell’insulina.

L’ipoglicemia, che è la complicanza più importante della terapia con sulfaniluree nell’anziano, si verifica più spesso con i farmaci a lunga durata d’azione (p. es., gliburide, clorpropamide). L’ipoglicemia da sulfaniluree può essere grave e dura per giorni dopo la sospensione del trattamento o recidiva. Pertanto, tutti i pazienti in terapia con questi farmaci nei quali insorge un’ipoglicemia devono essere controllati strettamente in ambito ospedaliero per 2 o 3 giorni.

La terapia di associazione spesso è utile, quando si impiegano contemporaneamente farmaci antidiabetici orali con meccanismi d’azione differenti. Per esempio, è probabile che l’associazione di metformina e gliburide riduca la Hb A1c in misura superiore del 2% circa alla gliburide da sola. Quando vengono associati all’insulina, la metformina e i tiazolidindioni permettono di ridurre il dosaggio dell’ormone, oltre a migliorare il controllo metabolico. Sebbene l’incidenza dell’ipoglicemia sia bassa quando questi farmaci vengono associati all’insulina, ai pazienti bisogna insegnare a ridurre del 10-20% il dosaggio giornaliero dell’ormone, quando la glicemia scende a valori tra 8 e 11 mmol/l.

Terapia insulinica: la maggior parte dei pazienti affetti da DM di tipo II non necessita di insulina. In genere, una terapia con farmaci orali andrebbe provata prima adeguatamente. Spesso si preferisce l’insulina umana, perché è meno antigenica di quelle animali. Ciò nonostante, livelli dosabili di anticorpi anti-insulina, di solito molto bassi, si sviluppano nella maggior parte dei pazienti in terapia insulinica, compresi quelli che utilizzano preparazioni di insulina umana.

L’insulina viene iniettata SC per mezzo di siringhe monouso. I pazienti che abitualmente assumono dosi pari ≤ 50 U preferiscono in genere le siringhe da 1/2 ml, perché rendono più semplice la misura accurata delle dosi insuliniche più piccole. Un dispositivo per l’iniezione di dosi multiple di insulina (p. es., NovolinPen [non disponibile in Italia, N.d.T.]), comunemente denominato penna da insulina, fa uso di una cartuccia che contiene il dosaggio corrispondente a diversi giorni di terapia. La precisione e la semplicità di questo metodo possono risultare utili per i pazienti anziani. L’insulina deve essere conservata a bassa temperatura, ma non deve mai essere congelata; in ogni modo, la maggior parte delle preparazioni insuliniche è stabile a temperatura ambiente per mesi, il che semplifica il loro utilizzo negli ambienti di lavoro e durante i viaggi. Alcuni pazienti anziani hanno difficoltà ad aspirare con precisione le dosi dell’insulina. Questo compito può essere facilitato dalle lenti di ingrandimento e dalle guide per siringhe; in alternativa, si possono far preparare le siringhe necessarie per tutta la settimana a un’infermiera al domicilio del paziente.

Le preparazioni insuliniche possono essere ad azione rapida (o breve), ad azione intermedia o ad azione prolungata. I valori abituali del tempo d’inizio, del tempo di picco e della durata dell’azione delle preparazioni più comuni sono elencati nella TABELLA 64-4; questi dati hanno un valore puramente indicativo, perché esiste una variabilità considerevole sia tra i pazienti sia tra le diverse dosi della stessa preparazione nello stesso paziente. Spesso si somministrano con un’unica iniezione miscele di preparazioni insuliniche aventi inizio e durata d’azione diversi, aspirando dosi prefissate di due preparazioni nella stessa siringa, subito prima dell’uso. Il fattore decisivo che determina l’inizio e la durata d’azione è la velocità di assorbimento dell’insulina dalla sede dell’iniezione.

Il trattamento deve cominciare con la somministrazione di insulina neutra protamina di Hagedorn al momento di coricarsi (Neutral Protamine Hagerdon, NPH). I pazienti affetti da DM di tipo II, che hanno praticamente tutti un’insulino-resistenza significativa, generalmente hanno bisogno di più insulina rispetto ai pazienti con DM di tipo I. In seguito, la dose giornaliera totale iniziale può essere suddivisa in modo da somministrarne la metà prima di colazione, un quarto prima di cena e un quarto al momento di coricarsi. Le eventuali variazioni del dosaggio, della preparazione e del tempo di somministrazione vengono stabilite sulla base delle determinazioni della glicemia. Il dosaggio dell’insulina viene regolato in modo da mantenere la glicemia preprandiale tra gli 80 e i 150 mg/dl (tra 4,4 e 8,3 mmol/l). Gli aumenti di dosaggio, generalmente, non superano il 10% per volta e i loro effetti vengono valutati per circa 3 giorni prima di procedere a qualunque ulteriore incremento. Se esiste un grave rischio di ipoglicemia, sono indicate variazioni più rapide dell’insulina regolare.

Molti pazienti con diabete instabile migliorano passando a una terapia più intensiva o trattatando efficacemente la loro disfunzione GI, spesso con la metoclopramide. Lo scopo non è quello di ottenere una glicemia pressoché normale, ma di stabilizzarne le fluttuazioni mantenendole entro limiti che mettano al riparo dall’insorgenza di un’iperglicemia e di un’ipoglicemia sintomatiche.

Complicanze della terapia insulinica: l’ipoglicemia può verificarsi a causa di un errore nel dosaggio dell’insulina, di un pasto troppo piccolo o saltato, di uno sforzo fisico non programmato (ai pazienti generalmente viene insegnato a ridurre il dosaggio dell’insulina o ad aumentare l’apporto di carboidrati prima di un’attività fisica programmata) oppure senza alcuna causa evidente. I pazienti devono essere istruiti al riconoscimento dei sintomi di ipoglicemia. Tuttavia, i pazienti in buon controllo metabolico devono essere avvisati che potrebbero non avere mai sintomi adrenergici e che potrebbero perdere la capacità di riconoscere un’ipoglicemia, anche se continueranno a essere esposti alla disfunzione del SNC e potranno peggiorare rapidamente fino al coma. Tutti i pazienti diabetici devono portare con sé caramelle, zollette di zucchero o compresse di glucoso. In circostanze di emergenza, sono di aiuto un cartellino, un braccialetto o una collana di identificazione, sui quali sia specificato che il paziente è un diabetico in terapia insulinica. I familiari devono essere istruiti alla somministrazione di glucagone per mezzo di un dispositivo iniettivo di facile utilizzo.

Il fenomeno dell’alba si riferisce alla normale tendenza della glicemia ad aumentare nelle prime ore del mattino, prima della colazione, caratteristica spesso accentuata nei pazienti con DM di tipo I e in alcuni con DM di tipo II. La glicemia a digiuno aumenta per l’incremento della produzione epatica di glucoso, che può essere secondaria al picco notturno dell’ormone della crescita. In alcuni diabetici, un notevole aumento della glicemia a digiuno può seguire l’ipoglicemia notturna , con aumento dei chetoni plasmatici (fenomeno di Somogyi).

Le reazioni allergiche locali nella sede delle iniezioni insuliniche sono meno frequenti con le insuline di maiale purificate e con quelle umane. Queste reazioni possono produrre dolore e bruciore immediati, seguiti alcune ore dopo da eritema, prurito e infiltrazioni locali; queste ultime, talvolta, persistono per giorni. La maggior parte delle reazioni scompare spontaneamente dopo alcune settimane di iniezioni insuliniche ripetute e non richiede alcun trattamento specifico, anche se talvolta vengono utilizzati gli antiistaminici.

L’atrofia locale del tessuto adiposo o l’ipertrofia nella sede delle iniezioni sono relativamente rare e, di solito, si riducono con l’insulina umana iniettata direttamente nella zona interessata. Per l’ipertrofia del tessuto adiposo non è necessario alcun trattamento specifico, ma bisogna alternare le sedi delle iniezioni.

L’allergia all’insulina generalizzata (che solitamente è rivolta contro la molecola insulinica) è rara, ma può comparire quando il trattamento viene sospeso e poi ripreso dopo un intervallo di mesi o anni. Generalmente, la sintomatologia esordisce poco dopo l’iniezione e può comprendere orticaria, angioedema, prurito, broncospasmo e, in alcuni casi, collasso circolatorio. Il trattamento antiistaminico può essere di aiuto, ma è possibile che si debbano somministrare adrenalina e glucocorticoidi EV. Se, una volta che le condizioni del paziente si siano stabilizzate, è necessario proseguire la terapia insulinica, un medico di provata esperienza deve eseguire i test cutanei con una serie di preparazioni insuliniche purificate e procedere alla desensibilizzazione.

La resistenza all’insulina consiste in un aumento del fabbisogno insulinico fino a 200 U/die e si associa a un notevole incremento della capacità insulino-legante del plasma. La maggior parte dei pazienti trattati con insulina per 6 mesi sviluppa anticorpi contro l’ormone. Nei pazienti con insulino-resistenza, il fabbisogno può diminuire con il passaggio all’insulina di maiale purificata o a quella umana. Sono possibili le remissioni spontanee. Il prednisone può ridurre il fabbisogno insulinico entro 2 sett.; solitamente il trattamento comincia con circa 30 mg PO bid e viene scalato via via che il fabbisogno diminuisce.

Terapia dei pazienti diabetici durante le malattie intercorrenti: molto spesso i pazienti diabetici sono affetti da patologie concomitanti che aggravano l’iperglicemia (p. es., infezioni, malattia coronarica). Anche il riposo a letto e una dieta regolare possono aggravare l’iperglicemia. Invece, se il paziente è anoressico o vomita o se l’apporto alimentare è ridotto, la prosecuzione della terapia può provocare un’ipoglicemia. Negli ospedali, viene comunemente utilizzata una scala variabile per la somministrazione di insulina; tuttavia, tale scala non può essere l’unico intervento, perché è di tipo reattivo più che propositivo.

I farmaci ipoglicemizzanti possono essere sospesi durante una patologia acuta associata alla riduzione dell’apporto alimentare o in una con tendenza a provocare ipoglicemia (p. es., insufficienza renale). Se la glicemia rimane elevata, si può aggiungere insulina. Tuttavia, i pazienti ospedalizzati con DM di tipo II spesso stanno bene senza alcuna modificazione della loro terapia antidiabetica.

Poiché i pazienti con DM hanno un aumento del rischio di insufficienza renale acuta, le indagini radiografiche che richiedono l’iniezione EV di mezzi di contrasto devono essere eseguite esclusivamente in caso di assoluta necessità e solo quando il paziente è ben idratato.

Terapia dei pazienti diabetici durante gli interventi chirurgici: nei diabetici, gli effetti degli interventi chirurgici (compresi lo stress emotivo precedente, gli effetti dell’anestesia generale e il trauma legato alla procedura) possono aumentare notevolmente i livelli glicemici e causare la comparsa di una DKA nei pazienti con DM di tipo I. La somministrazione di sulfaniluree va sospesa da 2 a 4 gg prima dell’intervento ed è necessario misurare la glicemia subito prima e subito dopo l’intervento e ogni 6 h durante la terapia infusiva EV. Dopo l’intervento, la somministrazione di metformina non va ripresa fino a quando non viene confermato che la funzione cardiovascolare e quella renale sono normali. Nei diabetici che, prima dell’intervento, mantengono una glicemia soddisfacente con la sola dieta o con la terapia di associazione, l’insulina non è necessaria.

Aspetti riguardanti il paziente e la sua assistenza

A causa dell’evoluzione della tecnologia della terapia diabetica, del regime farmacologico multifattoriale e delle inevitabili modificazioni dello stile di vita per il paziente, i diabetici, spesso, sono inviati a un centro diabetologico. Il primo appuntamento deve seguire immediatamente la diagnosi iniziale e le altre visite possono essere programmate su una base individuale, a seconda del successo o dell’insuccesso della terapia istituita dal medico di base. Nell’educazione del diabetico anziano, vanno tenute in conto le sue esperienze precedenti e scelti metodi e materiali di insegnamento che lo coinvolgano attivamente (p. es., opuscoli facilmente leggibili, tempo aggiuntivo per acquisire le giuste manualità).

L’educazione di gruppo può offrire il sostegno e la possibilità di socializzazione di cui gli anziani hanno bisogno, è più economica rispetto alle sedute individuali e spesso incoraggia i pazienti anziani a partecipare. Tra i fattori che possono influenzare l’apprendimento vi sono il processo di invecchiamento, lo stato emotivo del paziente, le altre condizioni patologiche e la terapia farmacologica. Molti diabetici anziani sono discenti entusiasti e motivati e si sentono coinvolti attivamente in tutti gli aspetti del loro trattamento. Quando i pazienti anziani sono educati in maniera appropriata, riescono a controllare da soli la loro glicemia con la stessa accuratezza dei pazienti più giovani. Il coinvolgimento dei familiari nel processo di valutazione e di educazione del paziente è essenziale.

Ai pazienti bisogna fornire gli strumenti più appropriati per ovviare ad alcune delle loro limitazioni (p. es., vista debole, manualità ridotta). Gli apparecchi glucometrici devono essere facili da usare, devono avere un ampio display e una buona capacità di memoria e non devono richiedere alcuna pulizia.

I pazienti devono essere in grado di riconoscere le indicazioni alla richiesta immediata di un intervento medico e praticare la cura dei piedi in maniera appropriata (V. TABELLA 56-2). I dietologi clinici hanno un ruolo importante nell’educazione al controllo del peso corporeo e dell’alimentazione.

Ai pazienti in terapia insulinica bisogna insegnare a regolare le loro dosi di insulina sulla base dell’automisurazione della glicemia, test che può essere eseguito con analizzatori domestici di facile impiego, utilizzando una goccia di sangue prelevata dal polpastrello. Per ottenere quest’ultima è consigliabile l’uso di una lancetta a scatto. La frequenza con cui eseguire l’automisurazione viene stabilita individualmente. Idealmente, i pazienti in terapia insulinica devono dosare la loro glicemia tutti i giorni prima dei pasti, 2 o 3 h dopo i pasti e al momento di coricarsi. Tuttavia, nella pratica, è possibile eseguire da due a quattro misurazioni al giorno in orari differenti, in modo da poter fare una valutazione complessiva dopo circa una settimana di trattamento.