Manuale MSD di Geriatria > Malattie ematologiche e cancro

SEZIONE 9

9. MALATTIE EMATOLOGICHE E CANCRO

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NEOPLASIE MALIGNE EMATOLOGICHE

LEUCEMIE CRONICHE

Accumulo di cellule linfoidi o mieloidi mature di tipo neoplastico nel sangue periferico ad evoluzione abitualmente molto più lenta di quanto accade nella leucemia acuta.

Se le cellule neoplastiche appartengono alla linea linfoide, la malattia viene chiamata leucemia linfocitica cronica (LLC); se esse appartengono alla linea mieloide, viene chiamata leucemia mielocitica (mieloide, mielogena) cronica (LMC). In > 95% dei casi, la LLC è dovuta alla proliferazione neoplastica di cellule B.

La LLC, che è principalmente una malattia degli anziani, è la leucemia più frequente nella società occidentale, responsabile del 25-40% di tutte le leucemie.

L’incidenza è pari a circa 4/100 000 in tutte le fasce di età e a circa 80/100 000 tra le persone di età > 80 anni. Approssimativamente il 90% di tutti i pazienti ha più di 50 anni e la maggior parte di essi ne ha più di 60. Gli uomini vengono colpiti due volte più frequentemente delle donne. La LMC insorge, generalmente, in soggetti di età compresa fra i 30 e i 50 anni ed è rara negli anziani.

Eziologia e fisiopatologia

Nella LLC sembra essere coinvolta una componente genetica, perché la malattia è più frequente in determinate famiglie. In alcune di queste famiglie sono presenti alterazioni immunologiche. Anche le infezioni virali croniche (p. es., da parte del virus di Epstein-Barr) sono state indicate come una causa possibile. Le radiazioni ionizzanti non hanno alcun ruolo nell’eziologia della LLC.

In > 95% dei casi di LLC, la proliferazione neoplastica riguarda i linfociti B; nei casi rimanenti, le cellule proliferanti sono i linfociti T. Le cellule hanno un aspetto morfologico maturo, ma hanno recettori per gli eritrociti di topo, antigeni leucocitari umani (HLA) DR e piccole quantità di immunoglobuline di superficie, caratteristiche che indicano un certo grado di immaturità. In circa il 25% dei casi è stata identificata la trisomia 12. I linfociti monoclonali si accumulano nel sangue periferico, nel midollo osseo, nei tessuti linfoidi e, talvolta, in altri organi. L’infiltrazione midollare può esitare in una pancitopenia, mentre la carenza di cellule B normali provoca spesso l’insorgenza di infezioni batteriche. È possibile che, alla fine, la malattia si trasformi in un linfoma diffuso a grandi cellule (sindrome di Richter) o in una leucemia prolinfocitica acuta.

Nella LLC, l’anemia e la trombocitopenia possono essere conseguenza della sostituzione midollare, dell’ipersplenismo o di meccanismi soppressori come gli anticorpi antipiastrinici.

Sintomi e segni

L’esordio è variabile. Più del 25% dei pazienti è asintomatico; la malattia viene diagnosticata in una visita o un emocromo eseguiti di routine. I sintomi iniziali più frequenti sono l’astenia, il malessere generale e la riduzione della tolleranza allo sforzo. In molti pazienti anziani, la manifestazione di esordio è rappresentata dall’esacerbazione di una coronaropatia o di una malattia cerebrovascolare.

All’esordio, nel 50% dei pazienti è rilevabile clinicamente una splenomegalia, che può determinare dolore addominale o sazietà precoce. È frequente il riscontro di una linfoadenopatia in sede cervicale, ascellare e sopraclaveare. L’adenopatia inguinale è rara. Nel decorso della malattia può comparire epatomegalia. La presenza di ittero indica solitamente un’emolisi, anche se l’ostruzione biliare può essere la conseguenza di un ingrandimento dei linfonodi periportali. L’infiltrazione linfocitaria può avvenire in qualsiasi organo. Negli stadi tardivi della malattia, a causa della trombocitopenia possono comparire ecchimosi e petecchie.

La febbre, abitualmente, è secondaria alle infezioni batteriche, che sono la complicaza più frequente della LLC e colpiscono particolarmente i polmoni e le vie urinarie. I cocchi gram +, i bacilli gram -, i miceti, la Listeria e lo Pneumocystis carinii sono i microrganismi patogeni identificati più di frequente.

La febbre, nelle fasi più avanzate, può indicare lo sviluppo di una leucemia prolinfocitica acuta o di un linfoma aggressivo. Un’iperviscosità clinicamente significativa (che può provocare sanguinamenti cutanei e mucosi, disturbi visivi, cefalea e altre manifestazioni neurologiche mutevoli) è rara, verificandosi soltanto quando il numero dei GB è >= 800 000/µl.

Di solito, la LLC a cellule T è più aggressiva di quella a cellule B, essendo caratterizzata da splenomegalia massiva, neutropenia marcata, infiltrazione cutanea, infiltrazione midollare modesta e un decorso clinico rapido che porta a morte circa il 50% di questi pazienti. Tuttavia, alcuni casi hanno un decorso più lento. È molto frequente la presenza contemporanea di un’artrite reumatoide.

Diagnosi

Per la diagnosi di LLC è necessaria la dimostrazione di una linfocitosi prolungata e di un’infiltrazione linfocitaria del midollo osseo, in assenza di altre cause potenziali. Il numero assoluto dei linfociti è generalmente > 4800/ml, e comunemente > 15 000/µl. Le cellule appaiono morfologicamente mature e tendono a smudge durante la preparazione dello striscio di sangue.

Nella LLC a cellule B aumenta sia il numero dei linfociti T che dei linfociti B, ma le cellule B maligne aumentano in misura maggiore, costituendo il 40-90% dei linfociti totali. Hanno origine monoclonale ed esprimono immunoglobuline di superficie con catene leggere di una sola classe. Solitamente, le immunoglobuline di superficie sono IgM; meno frequentemente, IgD. Il rapporto tra cellule T helper (CD4) e suppressor (CD8) è invertito, a causa dell’aumento del numero delle cellule suppressor. Questa inversione può rendere ragione dello sviluppo dell’aplasia eritrocitaria pura, che si osserva in un piccolo numero di pazienti.

Nella LLC a cellule T, i linfociti CD4 o CD8 prevalgono sulle cellule B. La LLC a cellule T è caratterizzata dalla presenza di linfociti che formano rosette con i GR di pecora. Tali linfociti mostrano spesso granuli azzurofili all’interno del citoplasma. La cellula maligna può avere un nucleo più convoluto del normale e ha solitamente un immunofenotipo CD4. La LLC a cellule T CD8 è rara e, generalmente, esordisce con anemia marcata e neutropenia sproporzionata all’entità dell’interessamento midollare e organico.

In entrambi i tipi, abitualmente, le caratteristiche morfologiche dei GR sono normali. Nel 10-20% dei pazienti compare anemia, di solito normocromica normocitica. Il test di Coombs rivela la presenza di un rivestimento di IgG sui GR in circa il 20% dei casi; tuttavia, un’anemia emolitica autoimmune si verifica solo l’8% delle volte. Nel 10-20% dei pazienti insorge trombocitopenia. L’esame morfologico del midollo osseo mostra un infiltrato interstiziale o nodulare nelle fasi precoci della malattia e un infiltrato diffuso nelle fasi avanzate.

In circa il 5% dei pazienti, le stesse immunoglobuline presenti sulla superficie cellulare si ritrovano anche nel siero sotto forma di proteina monoclonale. In una percentuale di pazienti variabile tra il 50 e il 75% è presente ipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia.

Prognosi

Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è solo del 50% circa; tuttavia, dal 25 al 30% dei pazienti con LLC sopravvive 10 anni o più. Gli individui affetti da LLC hanno un aumento pari ad almeno quattro volte del rischio di sviluppare una seconda neoplasia maligna.

Due sistemi utilizzati comunemente per la stadiazione sono il Rai, basato principalmente sulle alterazioni ematologiche, e il Binet, basato sull’estensione della malattia (v.  TABELLA 73-1). Usando la classificazione Binet, i pazienti in stadio A, con ≤2 sedi interessate, di solito sopravvivono > 7 anni. I pazienti in stadio B, con 3-5 sedi interessate (quelle possibili sono i linfonodi cervicali, ascellari, sopraclaveari e inguinali, il fegato e la milza), di solito sopravvivono < 5 anni. I pazienti in stadio C hanno anemia (Hb < 10 g/dl) o trombocitopenia (piastrine < 100 000/µl) e abitualmente sopravvivono < 2 anni. In genere, la malattia progredisce con un andamento a gradini da uno stadio meno grave a uno più grave.

Altri segni prognostici sfavorevoli comprendono la sostituzione diffusa del midollo osseo, la trisomia 12 unita ad altre alterazioni cromosomiche e la presenza di IgM di superficie, piuttosto che IgD.

Terapia

Viene descritta la terapia riferita agli stadi Binet.

I pazienti in stadio A e quelli in stadio B di solito non necessitano di alcun trattamento, perché le complicanze della chemioterapia (p. es., infezioni, sviluppo di leucemia acuta non linfocitica) possono essere più dannose della malattia stessa. Tuttavia, i pazienti in stadio B vengono trattati come descritto per quelli in stadio C, se sono afflitti da sintomi costituzionali progressivi e invalidanti chiaramente attribuibili alla leucemia.

Per i pazienti in stadio C, il clorambucil è il farmaco utilizzato più di frequente. Esso induce una risposta nel 50-80% dei pazienti e una remissione completa nel 10-20%. Il clorambucil può essere somministrato PO a un dosaggio giornaliero di 0,08-0,2 mg/kg oppure per 1 giorno ogni 4 sett. alla dose di 0,4 mg/kg in unica somministrazione. Il dosaggio viene diminuito parallelamente alla riduzione del numero dei GB e il farmaco viene sospeso quando la conta linfocitaria scende al di sotto di 20 000/µl. Il prednisone, 0,8 mg/kg/die, gli viene associato spesso e può migliorare il tasso di risposta. I corticosteroidi da soli vengono utilizzati soltanto nei pazienti con anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia. Alcuni pazienti possono beneficiare dell’impiego di farmaci più recenti, come la fludarabina o la pentostatina. Determinati schemi chemioterapici combinati, come quello con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone, possono essere utili negli stadi avanzati.

La radioterapia viene utilizzata per ridurre le localizzazioni voluminose della malattia, la compromissione di organi vitali o le lesioni ossee dolorose. I pazienti con LLC refrattaria possono giovarsi delle leucaferesi ripetute, che riducono il numero dei GB, l’organomegalia e la citopenia.

Quando si verifica la trasformazione in una leucemia prolinfocitica acuta o in un linfoma aggressivo, la risposta alla chemioterapia o alla radioterapia è scarsa.

Aspetti relativi ai pazienti terminali

Sebbene i pazienti anziani con leucemia cronica sopravvivano spesso per anni o decenni, nondimeno è probabile che la malattia porti all’exitus. Via via che essa progredisce, i pazienti devono essere aiutati a prepararsi alla morte nella maniera migliore ed è bene documentare i loro desideri riguardo alle cure terminali (Vedi: "Compromissione cognitiva" .).