Manuale MSD di Geriatria > Malattie ematologiche e cancro

SEZIONE 9

9. MALATTIE EMATOLOGICHE E CANCRO

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NEOPLASIE MALIGNE EMATOLOGICHE

MIELOMA MULTIPLO

Malattia tumorale conseguente alla proliferazione e all’accumulo di plasmacellule neoplastiche immature all’interno del midollo osseo.

Negli USA, l’incidenza annuale è di circa 3/100 000 persone. Il mieloma multiplo insorge generalmente nelle persone di età > 50 anni e l’incidenza aumenta con l’età. La malattia è più frequente nei neri che nei bianchi e compare nella stessa misura negli uomini e nelle donne.

Eziologia

L’aumento della frequenza del mieloma nei parenti di primo grado e nei neri, insieme alla frequenza più elevata del complesso 4C degli antigeni HLA nei pazienti con mieloma multiplo, suggerisce che i fattori genetici abbiano un ruolo nella malattia. Tuttavia, il rischio di sviluppare un mieloma multiplo sembra aumentare dopo l’esposizione ad alte dosi di radiazioni, come è stato dimostrato nei sopravvissuti alle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki.

Tra le altre cause possibili vi è la stimolazione antigenica cronica da parte di fattori come la colecistite, l’osteomielite, le iniezioni ripetute di allergeni, l’artrite reumatoide, la sferocitosi ereditaria e la malattia di Gaucher. Anche l’esposizione all’asbesto e le malattie virali (p. es., herpes virus umano di tipo 6) sono state chiamate in causa come possibili fattori eziologici.

La riduzione dell’immunità cellulo-mediata dovuta all’invecchiamento può avervi un ruolo. Via via che il numero delle cellule T diminuisce, è possibile che cloni di cellule B proliferino in maniera eccessiva. Poi, a causa di questa espansione monoclonale, potrebbe verificarsi un’alterazione genetica spontanea o esogena del clone cellulare B, che permette a quest’ultimo di proliferare e di produrre grandi quantità della sua immunoglobulina. Il clone rimarrebbe, in una certa misura, sotto il controllo del sistema immunitario e, quindi, darebbe luogo a una gammopatia monoclonale benigna (Vedi: "GAMMOPATIA MONOCLONALE DI INCERTO SIGNIFICATO" .). Un secondo evento oncogenico esterno potrebbe poi innescare la proliferazione incontrollata di queste cellule (cioè, il mieloma multiplo).

Fisiopatologia

Le conseguenze della crescita anomala delle plasmacellule sono i tumori plasmacellulari, le lesioni osteolitiche, la compromissione della funzionalità del midollo osseo, l’ipogammaglobulinemia, la paraproteinemia, la paraproteinuria e la nefropatia. Le plasmacellule neoplastiche sintetizzano quasi sempre quantità abnormi di immunoglobuline monoclonali (IgG, IgA, IgD o IgE) o di catene leggere di tipo κ o λ. Pertanto, solitamente esse vengono classificate in base alla loro classe immunoglobulinica, determinata mediante l’immunoelettroforesi. In rari casi, non è dimostrabile alcuna produzione di immunoglobuline.

Le neoplasie plasmacellulari, generalmente, si sviluppano nelle aree del midollo osseo emopoieticamente attive. Esse possono insorgere praticamente in qualunque osso, ma è raro che si localizzino in sedi extrascheletriche. Anche i tumori plasmacellulari che sembrano solitari, alla fine, diventano diffusi.

Si ritiene che le lesioni osteolitiche, che sono molto frequenti, siano la conseguenza del rilascio di fattore attivante gli osteoclasti (interleuchina-6) da parte delle plasmacellule neoplastiche. L’interleuchina 6 stimola gli osteoclasti a riassorbire l’osso, processo che può portare allo sviluppo di lesioni osteolitiche o di un’osteoporosi diffusa.

La compromissione funzionale del midollo osseo ha un andamento direttamente proporzionale alle plasmacellule presenti al suo interno. L’anemia è molto frequente, ma possono insorgere anche neutropenia e trombocitopenia.

La malattia porta a un’ipogammaglobulinemia effettiva o funzionale, dovuta al fatto che un singolo clone di plasmacellule anomale produce un eccesso di immunoglobuline (o di una porzione della molecola immunoglobulinica) di un unico tipo, sopprimendo le altre classi immunoglobuliniche normali. In > 50% dei pazienti affetti da gammopatie monoclonali, le proteine monoclonali sono IgG, nel 20% sono IgA, nel 12% sono IgM (macroglobulinemia di Waldenström) e nel 2% sono IgD. È raro che la proteina monoclonale sia della classe IgE. Circa il 10% dei pazienti produce esclusivamente catene leggere e < 1% produce solo catene pesanti. In circa l’1% dei casi, non si dimostra alcuna proteina monoclonale nel siero o nelle urine. Raramente, i pazienti producono due o più proteine monoclonali.

In circa il 50% dei pazienti insorge una nefropatia. Possono comparire depositi glomerulari di amiloide, infezioni delle vie urinarie, calcoli di calcio o di acido urico e infiltrazione plasmacellulare del rene. Tuttavia, la causa principale dell’insufficienza renale è il danno tubulare legato all’escrezione di catene leggere, denominate proteine di Bence Jones. Non tutte le catene leggere sono nefrotossiche, tanto che alcuni pazienti possono eliminare grandi quantità di queste proteine per anni, senza mai sviluppare insufficienza renale.

Sintomi e segni

Generalmente, il mieloma multiplo ha un andamento progressivo. Si calcola che le plasmacellule anomale raddoppino il loro numero in 3-10 mesi. In rari casi, tuttavia, la malattia può rimanere allo stadio preclinico per anni. Le manifestazioni cliniche principali del mieloma derivano dall’effetto diretto delle cellule neoplastiche, dalle proteine caratteristiche che esse producono e dai loro effetti secondari su altri sistemi organici.

Il dolore osseo è il sintomo più frequente del mieloma multiplo e si presenta nel 70% circa dei pazienti. Spesso è localizzato alla regione lombare o alle coste e aumenta gradualmente di intensità. Il suo esordio improvviso può essere indice di un crollo vertebrale o di una frattura patologica spontanea (p. es., a carico della diafisi di un osso lungo, della pelvi, di una costola o di una clavicola).

La sintomatologia sistemica comprende il pallore, l’astenia, l’affaticabilità, la dispnea da sforzo e le palpitazioni, tutti dovuti all’anemia normocromica normocitica, che al momento della diagnosi è presente in circa il 70% dei pazienti. I segni di trombocitopenia (p. es., ecchimosi, porpora, epistassi, sanguinamento eccessivo dopo i traumi) sono di comune riscontro. Sono frequenti anche le infezioni, favorite dalla neutropenia e dal deficit immunoglobulinico e il paziente può giungere all’osservazione con polmonite, pioderma o pielonefrite. L’ipersensibilità al freddo e l’orticaria possono essere la conseguenza di una crioglobulinemia. Raramente, la malattia esordisce con una sindrome nefrosica.

L’ipercalcemia, reperto comune nei pazienti con lesioni ossee distruttive, può provocare anoressia, nausea, vomito, poliuria, polidipsia, stipsi e disidratazione. Particolarmente negli anziani, essa può produrre sonnolenza, confusione mentale e coma.

La nefropatia può essere acuta o cronica. La malattia acuta è accompagnata abitualmente da iperazotemia e può essere causata da ipercalcemia, iperuricemia, ipotensione, disidratazione, infezioni o dal trattamento con farmaci nefrotossici. Spesso la disidratazione deriva dalla perdita di liquidi o dalla somministrazione EV di mezzi di contrasto ipertonici nel corso di un’indagine diagnostica. Procedure come l’urografia EV, la pielografia ascendente o le biopsie ossee a cielo aperto non devono essere eseguite, a meno che la diuresi non sia abbondante e non siano state corrette l’ipercalcemia e l’iperuricemia.

Una sindrome da iperviscosità compare in circa il 50% dei casi in cui le immunoglobuline monoclonali sono IgM (macroglobulinemia di Waldenström). La sindrome è rara nel mieloma multiplo con altre classi immunoglobuliniche. È frequente anche il riscontro di porpora, ecchimosi, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, offuscamento visivo (dovuto a congestione venosa, emorragie intraoculari ed essudati) e sintomi neurologici di tipo ischemico.

La sintomatologia neurologica del mieloma comprende la confusione mentale dovuta all’ipercalcemia, la compressione del midollo spinale e delle radici nervose, la meningite mielomatosa, la sindrome del tunnel carpale dovuta ai depositi di amiloide e la polineuropatia sensitivo-motoria non provocata dall’amiloide né dall’infiltrazione plasmacellulare. Meno comunemente, le manifestazioni a carico del SNC possono essere la conseguenza di plasmocitomi intracerebrali, herpes zoster e leucoencefalopatia multifocale.

Diagnosi

Praticamente tutti i pazienti hanno un’anemia normocromica normocitica. Nei pazienti anziani con anemia inspiegabile di questo tipo, bisogna ricercare la presenza di un mieloma multiplo. Molti hanno anche una trombocitopenia con valori oscillanti tra 80 000 e 130 000/µl e una leucopenia con valori compresi fra 3000 e 4000/µl.

La diagnosi di mieloma si stabilisce in base alla presenza di lesioni ossee osteolitiche od osteoporotiche, di proteine monoclonali nel siero e di una percentuale di plasmacellule midollari mature e immature > 10%. Il riscontro di un’escrezione urinaria giornaliera di catene leggere (proteina di Bence Jones) > 60 mg/24 h e di una concentrazione sierica di proteina monoclonale > 2 g/dl è altamente indicativo della presenza di un mieloma multiplo. Se, unitamente a questi reperti, non si dimostra una plasmocitosi del midollo osseo, bisogna procedere all’esecuzione di aspirati midollari ripetuti e alla ricerca di un tumore plasmacellulare extrascheletrico. La comparsa idiopatica di componenti monoclonali può essere dovuta anche ad altri tipi di neoplasie.

Prognosi e terapia

Una volta posta la diagnosi di mieloma multiplo, al paziente può essere attribuito un rischio minore o maggiore. I pazienti con rischio minore, dopo la reidratazione, hanno i seguenti valori di laboratorio: Hb ≥9,0 g/dl, creatininemia <2 mg/dl (< 177 µmol/l) e calcemia ≤12 mg/dl (≤3 mmol/l). Con la terapia, il gruppo a rischio minore ha una sopravvivenza mediana di 42 mesi; il gruppo a rischio maggiore, soltanto di 21 mesi. I due gruppi rispondono ugualmente bene alla terapia iniziale. In alcuni pazienti anziani a rischio minore, la malattia progredisce lentamente (mieloma smoldering). Se il paziente è asintomatico o ha solo una sintomatologia lieve, la malattia può essere seguita nel tempo per determinarne l’andamento. Occasionalmente, i pazienti anziani con mieloma multiplo in fase avanzata hanno una buona prognosi.

Poiché il mieloma è una malattia neoplastica diffusa, il suo trattamento si basa sulla chemioterapia. Sono stati impiegati diversi schemi chemioterapici diversi. Nelle persone anziane, i due schemi utilizzati più di frequente consistono nella somministrazione intermittente di melfalan e prednisone e nella somministrazione continua di melfalan a basse dosi. Nello schema intermittente, il dosaggio del melfalan è di 0,25 mg/kg/die PO per 4 giorni e quello del prednisone è di 2 mg/kg/die per 4 giorni. Queste dosi vengono ripetute ogni 4-6 sett., a seconda del grado di soppressione midollare. Nello schema continuo, generalmente, al paziente vengono somministrati prima 8-10 mg/die di melfalan per circa 1 sett. (dose di carico). In seguito, il dosaggio viene ridotto a 2 mg/die, ma deve essere modificato frequentemente, a seconda della sensibilità del midollo osseo. Nei soggetti molto anziani, in genere la dose di carico viene ridotta a 4 mg/die per 1 sett.

La radioterapia è utile per le masse tumorali localizzate ed è utilizzata piuttosto diffusamente per alleviare il dolore dorsale dovuto alle lesioni osteolitiche. Le lesioni osteolitiche di grandi dimensioni devono essere irradiate prima che si verifichino fratture. L’insorgenza di una frattura attraverso una lesione litica richiede il posizionamento di un chiodo intramidollare accompagnato dalla radioterapia. Tuttavia, se il dolore dorsale è la conseguenza di una demineralizzazione estesa dell’osso, la radioterapia di solito non ha effetto e bisogna ricorrere tempestivamente alla chemioterapia.

Esistono molte terapie sperimentali differenti. Nei casi gravi, si sta tentando il minitrapianto di midollo osseo autologo fino ai 75 anni di età, a seconda dello stato funzionale del paziente. La chemioterapia ad alte dosi e il trapianto di midollo osseo hanno avuto successo nei pazienti più giovani, anche se il clone plasmacellulare maligno viene eliminato di rado. La somministrazione pulsatile di desametasone ad alte dosi sembra avere la stessa efficacia degli schemi chemioterapici combinati più tossici. La ciclosporina può far regredire la farmacoresistenza. La terapia di mantenimento con interferone può essere utilizzata per i pazienti con una stabilizzazione del tumore (valutata in base alla proteina M).

Tutti i pazienti devono essere incoraggiati ad essere attivi, per prevenire la progressione della demineralizzazione ossea. I corsetti e i busti ortopedici lombari possono alleviare il dolore e ridurre il rischio di fratture patologiche. Le infezioni devono essere trattate immediatamente. I pazienti devono bere quantitativi di liquidi sufficienti (da 2 a 3 l/die), per aumentare la diuresi e incrementare l’escrezione di catene leggere, calcio, acido urico e altri metaboliti. Temporaneamente, si può ricorrere alla reidratazione EV con soluzione fisiologica, da sola o associata a furosemide. L’iperuricemia va trattata con allopurinolo, 300 mg/die. Per l’iperviscosità, il trattamento con plasmaferesi può essere efficace a breve termine.

L’ipercalcemia viene trattata generalmente con pamidronato (90 mg diluiti in 500 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,45% o allo 0,9% oppure di destroso al 5%, somministrati in 4 ore una volta al mese) e corticosteroidi (da 40 a 100 mg per 4-5 giorni). Questa associazione di farmaci si utilizza anche nei pazienti con lesioni osteolitiche, anche in assenza di ipercalcemia. L’idratazione energica con soluzione fisiologica è parte integrante del trattamento. Prima di cominciare la terapia, bisogna accertarsi che il volume ematico del paziente sia adeguato, particolarmente in presenza di una proteinuria di Bence Jones. Il pamidronato non deve mai essere miscelato con soluzioni contenenti calcio (p. es., Ringer lattato) e va somministrato mediante un accesso EV separato dedicato. È possibile ricorrere a un provvedimento alternativo (da 4 a 8 UI/kg di calcitonina SC q 12 ore, spesso associata a corticosteroidi), che, però, è molto costoso. Se il pamidronato e la calcitonina non sono efficaci, si può usare la plicamicina, 25 µg/kg EV in 4-6 ore. Anche il fosfato di sodio o di potassio, alla dose di 2 g/die, può essere utile in alcuni pazienti con ipercalcemia lieve o moderata.

Aspetti relativi ai pazienti terminali

Il mieloma multiplo è una malattia con una forte componente dolorifica e, alla fine, porta all’exitus. Poiché insorge soprattutto nelle persone anziane, sono stati elaborati protocolli terapeutici per questa fascia di età. Quindi, per l’anziano, il trattamento non è più gravoso rispetto a un paziente più giovane. Ciò nonostante, arriva invariabilmente il momento in cui la terapia perde efficacia e la morte non è più evitabile. È fondamentale preparare il paziente al momento del trapasso e affrontare questioni come l’espressione della sua volontà riguardo alle terapie, la rianimazione, l’alimentazione enterale e la terapia del dolore (Vedi: "Dolore e sofferenza" .).