Manuale MSD di Geriatria > Malattie ematologiche e cancro

SEZIONE 9

9. MALATTIE EMATOLOGICHE E CANCRO

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NEOPLASIE MALIGNE EMATOLOGICHE

SINDROMI MIELODISPLASTICHE

Gruppo eterogeneo di sindromi nelle quali i precursori emopoietici sono abbondanti, ma morfologicamente anormali.

L’incidenza effettiva delle sindromi mielodisplastiche non è conosciuta, ma esse sono abbastanza frequenti negli anziani. L’eritropoiesi inefficace, che è una delle caratteristiche fondamentali di queste malattie, aumenta con l’età e da alcuni studi risulta che fino al 20% delle persone di età > 65 anni ha un’anemia refrattaria inspiegabile. Le sindromi mielodisplastiche sono due volte più frequenti nel sesso maschile e sono rare al di sotto dei 40 anni.

Eziologia e fisiopatologia

Nella maggior parte dei pazienti la causa è sconosciuta, ma una terapia precedente con agenti alchilanti aumenta il rischio di sviluppare una sindrome mielodisplastica; più a lungo è stato trattato il paziente, più elevato è il rischio. Queste sindromi tendono a evolvere in leucemia mieloide acuta (LMA); dal 5 al 10% dei casi di LMA è preceduto da una sindrome mielodisplastica prolungata che si è protratta fino a 20 anni. La LMA che si sviluppa nel 2-7% dei pazienti trattati con agenti alchilanti è invariabilmente fatale. La prevalenza di questa evoluzione, che rappresenta una complicanza a lungo termine delle chemioterapie efficaci, può aumentare via via che sopravvive un numero di pazienti sempre maggiore. I farmaci chemioterapici che non appartengono alla classe degli alchilanti (p. es., metotrexato, idrossiurea) non sembrano provocare questa complicanza.

Altre cause possibili delle sindromi mielodisplastiche comprendono i virus a RNA, le mutazioni somatiche, le radiazioni, le sostanze tossiche ambientali e i meccanismi autoimmuni. Tuttavia, la capacità di ciascuno di questi fattori di indurre una mielodisplasia può essere aumentata dall’invecchiamento. L’accumulo di mutazioni genetiche dovute a cause diverse, tra le quali l’invecchiamento, ha maggiori probabilità di indurre alterazioni displastiche e maligne di quante non ne abbiano i singoli insulti genetici, un concetto che talvolta viene chiamato teoria degli insulti multipli. I casi familiari di sindromi mielodisplastiche sono rari.

Si ritiene che queste malattie originino da un’alterazione citopatologica non ancora definita del pool cellulare staminale emopoietico pluripotenziale, la quale si sviluppa a partire dall’espansione clonale di una singola cellula staminale (o di un numero molto piccolo di esse). La conseguenza fisiopatologica principale è l’emopoiesi inefficace, causata dal difetto di maturazione dei precursori midollari. Solitamente, la proliferazione delle cellule progenitrici e dei precursori cellulari precoci è normale o amplificata (fenomeno che dà origine a un midollo ipercellulare). Tuttavia, le cellule mature circolanti sono poche e, inoltre, hanno una vita media leggermente più breve, il che contribuisce alla citopenia.

Classificazione

La caratteristica precisa di queste malattie è difficile; l’anemia refrattaria spesso si trasforma in un’anemia dismielopoietica refrattaria che coinvolge gli eritrociti, i leucociti e la linea megacariocitaria.

Le sindromi vengono classificate in base a criteri morfologici. Nell’anemia refrattaria e nell’anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (Vedi: "ANEMIE SIDEROBLASTICHE" .), le piastrine e i GB generalmente sono normali. Nell’anemia refrattaria con eccesso di blasti, nella leucemia mielomonocitica cronica e nell’anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione, accade spesso che tutte e tre le linee cellulari siano alterate. Questa nomenclatura, ormai, ha sostituito universalmente il termine preleucemia, perché soltanto circa il 10-30% dei pazienti affetti da una sindrome mielodisplastica sviluppa una leucemia acuta.

Sintomi e segni

Poiché la citopenia si sviluppa lentamente, molti pazienti sono asintomatici; la diagnosi, quindi, viene posta incidentalmente oppure l’anemia viene attribuita erroneamente all’invecchiamento. In genere, i pazienti sintomatici si rivolgono al medico a causa dei sintomi legati all’anemia, alla trombocitopenia o alla leucopenia, come l’astenia, la riduzione della tolleranza allo sforzo, la porpora, la febbre o le infezioni. L’epatomegalia compare in circa il 5% dei pazienti, la splenomegalia in circa il 10% ed il pallore in circa il 50%. Spesso il paziente accusa artralgie.

La maggior parte dei pazienti ha un aumento dei depositi di ferro e molti hanno un’emocromatosi clinicamente evidente con diabete, cirrosi, cardiopatia infiltrativa e disfunzione ipofisaria.

Diagnosi

Il segno caratteristico delle sindromi mielodisplastiche è l’anemia con reticolocitopenia. Di solito, l’aspetto morfologico degli eritrociti è alterato. I GR sono generalmente dimorfici; alcune cellule sono microcitiche ipocromiche e altre sono normocromiche normocitiche oppure macrocitiche. Alle prime indagini di laboratorio, i risultati possono rivelare un’anemia che viene classificata come normocromica normocitica, ma l’ampiezza di distribuzione degli eritrociti sarà, con tutta probabilità, elevata. Spesso sono evidenti la punteggiatura basofila, le cellule a bersaglio, gli schistociti, i siderociti e i GR nucleati.

La leucopenia è moderata; il numero dei GB varia da 1000 a 4000/µl. La neutropenia è più pronunciata della linfopenia. I neutrofili mostrano spesso la presenza di granulazioni diffuse e può comparire l’anomalia nucleare acquisita di Pelger-Huët (ipolobulazione del nucleo dei neutrofili maturi). L’attività della fosfatasi alcalina neutrofila può essere bassa. Sono frequenti le alterazioni della funzione granulocitaria, che compromettono ulteriormente la resistenza alle infezioni. Nel 30% dei pazienti compare una monocitosi, che può far aumentare i livelli sierici e urinari di lisozima. La trombocitopenia è un reperto molto frequente, anche se, occasionalmente, i pazienti hanno trombocitosi. Le piastrine possono avere difetti funzionali. Nello striscio di sangue periferico, è possibile che compaiano cellule mieloidi immature.

La diagnosi si pone in base all’esame istologico dell’aspirato e della biopsia del midollo osseo. Gli eritroblasti possono avere nuclei duplicati o frammentati o anche ponti intranucleari; è possibile la presenza di sideroblasti ad anello in via di duplicazione. Questi ultimi si riscontrano nei pazienti con anomalie dei precursori eritrocitari. In presenza di una displasia principalmente eritroide, il rapporto tra i precursori mieloidi e quelli eritroidi (rapporto M:E) è compreso tra 1:1 e 1:10 (quello normale è di 3:1). La diseritropoiesi provoca un aumento moderato dei livelli sierici di lattico deidrogenasi e di bilirubina indiretta.

Le cellule mieloidi midollari possono mostrare i caratteri dei neutrofili immaturi o maturi, avere l’anomalia nucleare acquisita di Pelger-Huët e spesso sono diffusamente granulate. Anche gli eosinofili e i basofili possono essere displastici. Nei pazienti con displasia principalmente mieloide, il rapporto M:E è compreso fra 3:1 e 20:1. È possibile che siano immaturi e displastici anche i megacariociti.

Il ferro del sistema reticoloendoteliale è aumentato, come la sideremia e la ferritinemia. I depositi di ferro sono aumentati nella maggior parte dei pazienti. Il ricambio del ferro è anch’esso aumentato, ma l’incorporazione del metallo negli eritrociti circolanti è ridotta, indicando la presenza di un’eritropoiesi inefficace.

Prognosi

La prognosi è molto incostante e la sopravvivenza varia da pochi mesi a 15 anni. In media è di circa 3 anni. Sebbene circa il 10-30% dei pazienti muoia in seguito a una trasformazione blastica acuta (LMA), la prognosi individuale non può essere prevista. I pazienti con displasia principalmente eritroide hanno un rischio inferiore, rispetto a coloro che hanno un interessamento delle altre linee cellulari.

Terapia

Le trasfusioni di emoderivati sono il cardine della terapia, ma il loro impiego deve essere limitato ed esse vanno somministrate soltanto se il paziente ha sintomi riferibili all’anemia o se rischia la compromissione della funzionalità cardiaca. La trasfusione di GR concentrati espone al sovraccarico di ferro, all’alloimmunizzazione verso antigeni eritrocitari, leucocitari e piastrinici e alla trasmissione di malattie infettive. I GR lavati possono rallentare lo sviluppo dell’alloimmunizzazione. Le piastrine vanno trasfuse solo se il paziente sta sanguinando o se è necessario eseguire un intervento chirurgico. Nei pazienti neutropenici si impiega il colony stimulating factor granulocitario. Le trasfusioni di granulociti devono essere riservate esclusivamente ai pazienti neutropenici con infezioni documentate da gram -, che non rispondono alla sola terapia antibiotica.

Occasionalmente, i pazienti con sideroblasti ad anello rispondono alla piridossina, da 100 a 200 mg/die PO. Tuttavia, la risposta è solo parziale e le anomalie morfologiche dei GR persistono. Gli androgeni e i corticosteroidi si sono rivelati efficaci in un piccolo numero di pazienti. È stato tentato l’utilizzo dei fattori di crescita emopoietici ricombinanti, compresa l’eritropoietina, ma non è emerso alcun miglioramento costante nei pazienti i cui livelli eritropoietinici erano inferiori a quelli attesi sulla base dello Htc. La somministrazione di deferoxamina per via sottocutanea o per via EV continua durante la notte (12 ore), mediante una pompa da infusione portatile, va presa in considerazione quando il paziente deve essere sottoposto a emotrasfusioni con cadenza mensile o ancora superiore. Un regime di dosaggio conveniente prevede la somministrazione di 2 g di deferoxamina SC in 12 ore, con pompa da infusione portatile, per 5 giorni/sett.

La chemioterapia, come trattamento precoce della mielodisplasia con eccesso di blasti, non ha migliorato la sopravvivenza. La somministrazione di citarabina a basse dosi, per indurre la differenziazione dei blasti, è controversa. Nei pazienti che sviluppano una LMA, il tasso di remissione è ancora più basso che in quelli affetti da una leucemia non derivata da una mielodisplasia. I pazienti con questa forma secondaria di LMA vanno incontro ad aplasia midollare prolungata, dopo la chemioterapia. Nell’anziano, uno degli approcci consiste nel garantire una terapia di supporto con emoderivati e nel cercare di mantenere la conta leucocitaria < 50 000/µl somministrando idrossiurea, da 10 a 80 mg/kg/die PO.

Aspetti relativi ai pazienti terminali

Una percentuale tra il 70 e il 90% dei pazienti affetti da mielodisplasia non muore a causa della malattia. Tuttavia, nei pazienti con un aumento della percentuale di blasti e con una diminuzione dei GR, dei GB e delle piastrine, la probabilità di un’evoluzione in LMA è elevata. Di solito, la LMA che si sviluppa in questi casi è totalmente resistente alla terapia. Questi pazienti e le loro famiglie avranno bisogno di aiuto per prepararsi al momento del decesso nella maniera migliore (Vedi: "Aspettativa di vita ridotta" .).