Manuale MSD di Geriatria > Malattie ematologiche e cancro

SEZIONE 9

9. MALATTIE EMATOLOGICHE E CANCRO

74

LINFOMI

LINFOMA NON HODGKIN

Proliferazione monoclonale maligna di cellule linfoidi nelle sedi del sistema immunitario, tra le quali i linfonodi, il midollo osseo, la milza, il fegato e l’apparato GI.

Negli USA, l’incidenza annuale, standardizzata per età, dei linfomi non Hodgkin (Non-Hodgkin Lymphomas, NHL) varia da 2,6 a 5,8/100 000. L’aumento di incidenza che si osserva con l’età è analogo a quello della leucemia acuta. All’età di 80 anni, l’incidenza annuale è di circa 40/100 000.

I NHL sono un gruppo eterogeneo di neoplasie maligne linfoidi che hanno in comune determinate caratteristiche. La classificazione di questi linfomi è controversa ed è stata sottoposta a numerose revisioni. Attualmente, esistono due approcci classificativi complementari: uno basato sulla descrizione dell’architettura linfonodale e delle caratteristiche istologiche (v.  TABELLA 74-4) e l’altro basato sull’impiego dei marker immunologici. Nella TABELLA 74-5 è mostrata una nuova classificazione basata sui marker immunologici e sulle caratteristiche istologiche.

Eziologia e fisiopatologia

La causa della maggior parte dei NHL è sconosciuta. Tuttavia, i pazienti immunosoppressi (p. es., i pazienti con trapianto renale) e i pazienti con funzione immunitaria abnormemente elevata (p. es., quelli con collagenopatie vascolari) hanno un rischio aumentato, come coloro che assumono farmaci idantoinici (p. es., fenitoina); queste osservazioni lasciano pensare che il sistema immunitario vi abbia un ruolo. Almeno in alcuni casi, è coinvolto un virus. Il linfoma di Burkitt, che è endemico in Africa centrale, è associato con l’infezione da virus di Epstein-Barr. Una forma aggressiva di leucemia-linfoma a cellule T è associata con l’infezione da virus linfotropo di tipo I delle cellule T umane (HTLV-I) in Giappone e nei Caraibi. I pazienti con infezione da HIV sviluppano spesso un NHL aggressivo.

Durante il processo fisiopatologico del NHL, il tessuto linfoide normale viene sostituito dal linfoma maligno, dando origine a immunodeficienza e infezioni. Il midollo osseo può risultare sostituito, il che provoca una pancitopenia con conseguenti sanguinamenti e infezioni. La massa tumorale può ostruire o invadere gli organi, provocando infine la morte.

Sintomi e segni

Il NHL sembra avere un’origine multicentrica e spesso è già molto diffuso all’esordio. Può manifestarsi una fase leucemica, identificabile mediante l’esame del sangue periferico. La maggioranza dei pazienti, inizialmente, si rivolge al medico a causa di una linfoadenomegalia cervicale o inguinale. In ogni modo, la cute, l’apparato GI, le ossa, il fegato e il sistema nervoso centrale rappresentano fino al 10-20% delle localizzazioni primitive del linfoma all’esordio. Occasionalmente, le manifestazioni di esordio sono costituite da splenomegalia, insufficienza del midollo osseo, anemia emolitica autoimmune e trombocitopenia autoimmune. La sintomatologia sistemica (febbre, sudorazione notturna, calo ponderale, prurito) non è frequente come nel morbo di Hodgkin. Generalmente, l’anello linfatico tonsillare di Waldeyer è interessato nei pazienti con lesioni GI. L’ipercalcemia è rilevante nel NHL associato al HTLV-I, ma è rara negli altri sottotipi della malattia. È possibile l’insorgenza di un’ipogammaglobulinemia. Ciò nonostante, occasionalmente si rileva un picco monoclonale di proteina M all’elettroforesi e all’immunoelettroforesi delle proteine sieriche.

Diagnosi

La diagnosi si basa sulla dimostrazione delle caratteristiche istologiche del linfoma maligno alla biopsia di una delle sedi linfatiche. La stadiazione clinica del NHL è simile a quella del morbo di Hodgkin, anche se una laparotomia stadiativa è necessaria di rado, poichè di solito la malattia, quando viene scoperta, è già disseminata. Dopo aver eseguito l’esame obiettivo completo, l’emocromo, il profilo ematochimico, l’aspirato midollare, la biopsia linfonodale, la radiografia del torace e la TC addominale, circa il 90% dei pazienti viene trovato affetto da una malattia in stadio III o IV. Talvolta è utile effettuare altre indagini (p. es., elettroforesi delle proteine sieriche, radiografie dello scheletro in toto, urografia EV).

Prognosi e terapia

Nel NHL, i fattori prognostici favorevoli sono il quadro istologico di tipo nodulare, lo stadio limitato, il basso numero di sedi extralinfonodali interessate e l’età giovanile. L’interessamento midollare è un segno prognostico negativo per i linfomi ad alto grado, ma non per quelli a basso grado o a grado intermedio. Altri segni prognostici sfavorevoli sono la compromissione dello stato funzionale, la presenza di una massa tumorale addominale voluminosa, la Hb < 12 g/dl e la LDH sierica > 250 U/l. Anche la rapidità della risposta alla chemioterapia è un fattore predittivo della sopravvivenza.

La chemioterapia offre una possibilità di guarigione soltanto ai pazienti con linfomi a grado intermedio e ad alto grado. Paradossalmente, la terapia aggressiva non prolunga la sopravvivenza dei pazienti affetti da linfomi di basso grado, nonostante questi tumori siano estremamente sensibili alla chemioterapia. Pertanto, la terapia deve essere di livello minimo nei tumori a basso grado e aggressiva in quelli a grado intermedio e ad alto grado. Si possono utilizzare anche i i fattori di crescita emolinfopoietici.

Linfomi a basso grado: per la malattia in stadio I o II, spesso non è indicata alcuna terapia. A questi stadi, il linfoma è asintomatico, tranne nei pazienti con linfoadenopatia. Il decorso clinico del NHL di basso grado è identico a quello della leucemia linfocitica cronica (Vedi: "Eziologia e fisiopatologia" .). Negli anziani, un approccio pratico è quello di sospendere la terapia e di controllare assiduamente il paziente, finché non insorgono problemi legati a sintomi costituzionali progressivamente invalidanti dovuti chiaramente al NHL (cioè, fino alla progressione verso gli stadi III e IV). La radioterapia regionale si può utilizzare nello stadio I o II per ridurre il volume di una linfoadenomegalia localizzata e l’eventuale compromissione di organi vitali ad essa conseguente. Poiché la maggior parte di questi pazienti va incontro a recidiva nonostante la radioterapia regionale, la chemioterapia può essere indicata per prevenire le recidive e per alleviare la sintomatologia costituzionale invalidante. In ogni caso, anche senza chemioterapia, la malattia ha un decorso asintomatico e si manifesta dopo 5-10 anni dall diagnosi.

Negli stadi III e IV, la maggioranza dei pazienti ha solo una linfoadenomegalia. Anche se quasi tutti i pazienti rispondono alla chemioterapia, il tasso di recidiva è del 10-20% per anno. Sebbene l’80-90% dei pazienti con reperti istologici prognosticamente favorevoli ottenga una remissione completa, solo il 10-20% rimane esente da recidive dopo 10 anni. Quindi, sembra ragionevole evitare sia la grave tossicità sistemica legata alla chemioterapia aggressiva combinata, sia il rischio di leucemia acuta non linfocitica causato dalla somministrazione cronica di agenti alchilanti a basse dosi. Il trattamento chemioterapico viene riservato ai pazienti con sintomatologia costituzionale progressivamente invalidante. La maggior parte degli oncologi fa uso di un solo agente alchilante (p. es., clorambucil 0,4 mg/kg in dose unica per 1 giorno ogni 28 giorni). Questa terapia, cosiddetta pulsatile, è meno mielotossica e, forse, è dotata di un potenziale leucemogeno inferiore. Alcuni medici utilizzano schemi di chemioterapia combinata relativamente leggeri (v.  TABELLA 74-6). La radioterapia locale può essere impiegata per ridurre le dimensioni di linfonodi particolarmente voluminosi.

Linfomi a grado intermedio e ad alto grado: questi NHL aggressivi sono tumori a crescita rapida che hanno una storia naturale piuttosto breve. Nei pazienti anziani affetti da linfomi a grado intermedio e alto è possibile attuare una chemioterapia combinata curativa, nel caso presentino un buono stato funzionale e una funzionalità organica normale. Nei pazienti di età avanzata con stato funzionale scarso e compromissione cardiorespiratoria, renale o del SNC, la chemioterapia è tollerata male e solo di rado ha successo. È evidente che il medico deve considerare tutti questi fattori, prima di consigliare il ricorso alla chemioterapia.

Esistono schemi terapeutici sviluppati specificamente per gli anziani. Uno di questi schemi, come è illustrato nella TABELLA 74-6, si basa sull’uso della ciclofosfamide, della doxorubicina, della procarbazina, della bleomicina, della vincristina e del prednisone (CAP/BOP). Tuttavia, la doxorubicina non viene tollerata bene dagli anziani (come non lo è il metotrexato, perché provoca complicanze renali). Sono stati riscontrati tassi di remissione completa quasi identici, nei pazienti di età > 60 anni e in quelli di età < 60 anni trattati con questo schema. La tossicità è risultata uguale in entrambe le fasce di età e tale è apparsa anche la durata della remissione. La sopravvivenza complessiva è stata del 62% tra i soggetti con < 60 anni, ma solo del 35% tra quelli con > 60 anni. Tuttavia, la maggior parte della morbilità in eccesso è risultata correlata a fattori diversi dal linfoma.